[发明专利]哌啶氨基甲酸酯衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域，更具体而言，涉及一类二肽基-肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂及其治疗应用，特别是在I或II型糖尿病治疗中的应用。

背景技术

糖尿病是一种严重危害健康的多病因代谢疾病，全世界大约有5％的人患有这中慢性终身疾病，而在我国其发病率已由1979年的0.67％上升到近年来的5.6％，患者总数超过7000万，所以糖尿病已被认为是一种世界范围的流行疾病。

90％以上的糖尿病患者属于II型糖尿病，即非胰岛素依耐型糖尿病，其形成的原因主要有葡萄糖摄入过多、肝脏糖异生过多、外周组织摄取不足、胰岛素分泌不足等四个因素，与I型糖尿病(胰岛素依耐型糖尿病)患者相比，对II型糖尿病患者的治疗药物具有重要的作用。但是由于治疗靶点的种类有限，临床上常有患者对现有药物产生抵抗作用，因此，寻找针对新的治疗靶点的新结构药物成了目前治疗糖尿病急需解决的问题。

最近发现的DPP-IV是一种丝氨酸蛋白水解酶，可以迅速且特异性的裂解肽链N-端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，其作用底物包括在II型糖尿免疫应答信号转导过程中起重要作用的两种肠降血糖素：胰高血糖样肽1(GLP-1)片段和抑胃肽(GIP)。GLP-1和GIP分别是由胃粘膜L细胞及k细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，二者通过作用于胰腺增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，已调节血糖浓度，而DPP-IV能将其水解，产生相应的N-端切断形式GIP3-42和GLP-19-36，该产物均丧失了胰岛素诱导活性。因此，通过抑制DPP-IV的活性可以增强GLP-1和GIP的活性，葡萄糖耐受水平将得以改善(The Journal ofBiological Chemistry，2003，V.278(25)：22418-22423)。

目前DPP-IV抑制剂已成为糖尿病治疗药物研究的一个新方向，而且开发了许多具有临床应用前景的小分子抑制剂，如Boehringer Ingelheim公司的专利WO2004018468(中国专利申请号：03819760.X)公开的Linagliptin和Takeda公司的专利WO2005095381(中国专利申请号：200480042457.3)公开的Alogliptin，对DPP-IV良好的抑制作用，其IC₅₀分别约为1nM和7nM，具有很好的降血糖作用。然而，Alogliptin和Linagliptin的口服给药生物利用度都较低，Alogliptin通过成酸式盐可以增加其生物利用度，但是其较理想的苯甲酸盐的动物鼠生物利用度也仅为45％，虽然linagliptin的动物鼠生物利用度比Alogliptin高，约为51％，但是其人的生物利用度仅为30％(European Journal ofPharmacology，2008，589：306-314；The Journal of Clinical Pharmacology，2008，48：1171-1178；Journal of Medicinal Chemistry，2007，50，6450-6453)，严重限制了其临床应用的前景。

因此，本领域迫切需要开发新的活性好且生物利用度高的抗糖尿病药用化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一类抗糖尿病活性好且生物利用度高的药用化合物。

本发明提供通式I的化合物、或其所有可能的异构体、可药用盐、晶型、水合物或溶剂化物：

其中：R选自具有以下结构的基团：

R₂，R₃可独立选自氢、或C₁-C₆烷基，其中烷基可以是未取代的或具有1-3个卤素、氨基、羟基、或羧基取代基；

哌啶环3位氨基的具有R和S两种手性构型，优选R构型。

本发明还提供通式II的化合物、或其所有可能的异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物：

其中：

R₁选自具有以下结构的基团：

R₂，R₃可独立选自氢、或C₁-C₆烷烃。