[发明专利]无菌精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体的说，涉及一种无菌精氨酸 谷氨酸盐及其粉针剂的制备方法。

背景技术

肝是人体内最大的腺体，也是最大的消化腺。肝具有进行糖的分 解、贮存糖原、解毒、分泌胆汁及吞噬防御等功能。在胚胎时期还有 造血功能。人体肝功能严重损害可导致体内氨代谢紊乱，造成体内高 氨血状态，对人体重要器官产生损害(如引发肝性脑病)。精氨酸谷 氨酸盐为谷氨酸和精氨酸的复盐，精谷氨酸经静脉输入体内可分解成 精氨酸和谷氨酸，其中精氨酸在人体内参与鸟酸循环，促进尿素的形 成，使人体内产生的氨，经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，由尿中排 出；而谷氨酸与血中过多的氨结合成无毒的谷氨酰胺，后者在肾脏经 谷胺酰胺酶作用将氨解离，由尿排出。精氨酸和谷氨酸两者作用结合， 可迅速有效地解除高氨血状态，避免产生严重器官损害。另外，精氨 酸和谷氨酸均为对人体有益的氨基酸，具有保肝护肝的作用，可恢复 受损的肝功能，增强人体免疫能力。

因此，精氨酸谷氨酸盐相关药物主要用于治疗因急、慢性肝病如 肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起 的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。具体的说，适用的疾病 和情况主要包括：肝昏迷、肝性脑病、肝硬化合并乙肝病毒效价持续 增高、肝硬化合并丙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并腹水、肝硬化 合并妊娠、肝硬化合并感染、肝硬化外科手术、急慢性肝炎、脂肪肝、 休克、昏迷、酒精中毒，以及神经外科手术、骨科手术、肝胆手术、 骨肠手术、烧伤手术等。

目前，国内外生产精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂主要采用以下两种 方法：

1.将精氨酸和谷氨酸溶于水，溶解、过滤，滤液减压浓缩，得精 氨酸谷氨酸组合物；然后再将组合物溶于1～5倍的注射用水中，60～ 90℃温度下搅拌溶解，调节pH值，然后再经过滤，滤液静置12～48 小时，室温冷却、结晶、干燥、粉碎、包装。显然，上述生产方法中， 组合物的制备中需要进行减压浓缩，增加了生产的能耗；另外，粉针 剂的制备还需要繁琐的溶解、过滤、静置、冷却、析晶等步骤，这无 疑增加了生产成本，降低了生产效率。

2.精氨酸和谷氨酸溶于水，5℃下加入无水甲醇，进行反复重结 晶得精氨酸谷氨酸盐，然后60℃真空干燥制备精氨酸谷氨酸盐成品 (US2851482)。此专利主要有以下两点缺陷：

2.1.该方法使用无水甲醇来析出精氨酸谷氨酸盐，众所周知，甲 醇有强烈的毒性，摄入量超过4g时就会出现中毒反应，误服一小杯 超过10克就能造成双目失明，在规模化生产中给环保带来了难题， 而且甲醇的价格也相当昂贵。另外，精氨酸谷氨酸作为注射剂用， 长时间使用甲醇制备的精氨酸谷氨酸注射剂，会因为溶剂残留而 有可能出现中毒症状。

2.2.该方法需要进行反复的重结晶，需要大量的无水甲醇来析 晶，这无疑增加了生产成本而降低了生产效率。因此本方法不适 合工业化生产精氨酸谷氨酸盐。

因此，有必要提出操作简单方便，生产能耗低的精氨酸谷氨酸盐 及其粉针剂的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供操作简单方便，生产能耗低的无菌精氨酸谷 氨酸盐及其粉针剂的制备方法。

本发明所述的无菌精氨酸谷氨酸盐的制备方法包括：1)在25～ 40℃的条件下，将精氨酸加入到蒸馏水中，待精氨酸完全溶解后，加 入谷氨酸，搅拌使其反应，待反应至溶液澄清后，无菌过滤；2)滤 液缓慢降温至10～15℃，然后向滤液中加入蒸馏水体积1～3倍的无水 乙醇，缓慢搅拌结晶；3)过滤，晶体真空干燥，即得无菌精氨酸谷 氨酸盐。

另外，可将滤液在40～50℃时减压浓缩以回收乙醇，将乙醇循环 利用。

其中，步骤1)中，所述精氨酸与所述谷氨酸按摩尔比为1∶1～ 1.1；所述精氨酸与蒸馏水的质量体积比为1∶5.5～7.5(即每1g精氨 酸加入5.5～7.5ml蒸馏水)；所述反应在常压进行；

在步骤2)中还包括，结晶过程控制滤液的温度为10～15℃；

步骤2)中，所述结晶的时间为1.5～3小时；

在步骤3)中，所述真空干燥是将晶体在50～70℃真空干燥3～6 小时。

本发明还提供无菌精氨酸谷氨酸盐粉针剂的制备方法。该方法无 需对精氨酸谷氨酸盐进行进一步的处理，只需进行指定规格的分装即 可。