[发明专利]多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物、其制备方法以及其与药物分子的结合物和形成的凝胶材料。本发明还涉及包含所述新型具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物及其形成的凝胶在制备药物制剂和医疗器械材料中的应用。

背景技术

目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如它是一种α-干扰素与聚乙二醇的结合物，表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。聚乙二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的、无副作用的合成高分子材料。

在药物修饰方面，最新的研究方向是将一种靶向分子用聚乙二醇连接到药物分子上，使得药物分子能在病灶附近富集，从而发挥最好的疗效。例如，把抗癌药物连接到单克隆抗体上。最近，本公司的研究认为把两种不同的药用分子用聚乙二醇结合到一起，可以在保持前述的提高药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性的同时，充分发挥两个分子的协同作用。分子间的协同作用在中医理论中是相当重要的。当要把两个或两个以上的不同分子用聚乙二醇连接时，需要一种具有异双官能团的聚乙二醇衍生物。目前，本公司生产多种具有异双官能团的聚乙二醇衍生物。例如，MAL-PEG-NHS，丙烯酸-PEG-NHS，HO-PEG-COOH等。但是，这些具有异双官能团的聚乙二醇衍生物都是直链的聚乙二醇衍生物。

直链的异双官能团聚乙二醇衍生物在应有上有一定的局限性。用直链的异双官能团聚乙二醇衍生物连接的两个分子的比例基本上是1∶1。如果有一个分子需要比另一个分子多，例如，一个分子的体内活性低，这就要求活性低的分子比活性高的分子连接多，这对直链的异双官能团聚乙二醇衍生物就是挑战。同时，在药物承载方面，多臂聚乙二醇相比直链聚乙二醇具有优势。直链的异双官能团聚乙二醇衍生物只能承载两个分子；而多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个药物连接点、可以负载多个药物分子。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小分子药物的PEG化修饰。但是，目前市场上的多臂聚乙二醇衍生物都只具有同一种活性基团。如，4臂聚乙二醇丁二酸酯-NHS酯(4arm-SS)。US 6046305展示了一种通过聚合反应形成的只有一个活性基团的星型聚乙二醇衍生物。同是，这种星型聚乙二醇衍生物的一个臂与其它臂通过非醚键，如酰胺键或酯键连接。这种连接方式上是不同的，降低了衍生物的稳定性。

本发明的目的在于克服现有技术中多臂聚乙二醇都只有单一活性基团的现状，提供一种新型的、结构简单且稳定的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物。这些新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物包括异双官能团多臂聚乙二醇衍生物以及异三官能团多臂聚乙二醇衍生物。同时，本发明提供这些新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物的制备方法，以及所述多臂聚乙二醇的活性衍生物与药物分子的结合物和形成的凝胶及其凝胶的应用。

发明内容

本发明提供一种新型多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式I的结构：

其中：

F₁、F₂、F₃、F4为-X-Y型结构，并且F₁、F₂、F₃、F₄中至少有两个是不同的；

X是连接基团，选自由以下基团组成的组：(CH₂)_i、(CH₂)_iNH、(CH₂)_iOCOO-、(CH₂)_iOCONH-、(CH₂)_iNHCOO-、(CH₂)_iNHCONH-、OC(CH₂)_iCOO-、(CH₂)_iCOO-和(CH₂)_iCONH-；i为0-10的整数；

Y是活性端基基团，选自由以下基团组成的组：羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来亚酰胺基；