[发明专利]用于制备链烯基化的羟化芳族化合物、苯并二氢吡喃化合物和其酰化衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备链烯基化的具有至少一个羟基的芳族化合物 和将上述所得化合物进行环闭合反应得到苯并二氢吡喃衍生物，以及将上 述苯并二氢吡喃衍生物和具有至少一个羟基的芳族化合物本身酰化的新方 法。本发明具体涉及用于制备母育酚、生育酚和它们烷酸酯的方法，例如 制备α-生育酚(TCP)和其烷酸酯(TCPA)，优选的是制备乙酸α-生育 酚酯(TCPAc)。本发明的方法的特征在于，所述方法的至少一步在作为 催化剂的铟盐的存在下实施。

作为制备TCP和TCPA的原料，使用2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)或 2，3，6-三甲基氢醌-1-烷酸酯与选自由植醇(PH)、异植醇(IP)和(异) 植醇衍生物组成的组的化合物的混合物，或使用“开环”化合物2-植基- 3，5，6-三甲基-氢醌(PTMHQ)和3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-烷酸酯 (PTMHQA)或其异构体。

因此，本发明的目的在于，在有机溶剂中，在具有至少一个羟基的芳 族化合物的Friedel-Crafts烷基化反应中，在将所得“开环”产物的用于制 备苯并二氢吡喃环化合物的闭环反应中，使用铟盐作为催化剂。根据本发 明的另一方面，在通过将母育酚、生育酚和具有至少一个羟基的芳族化合 物分别与酰化试剂反应制备母育酚烷酸酯、生育酚烷酸酯和具有至少一个 羟基的芳族化合物的烷酸酯的方法中，可以使用铟盐作为催化剂。

众所周知，(全外消旋)-α-生育酚(或在现有技术中通常所称的，“d，l，- α-生育酚”)是四对非对映异构的2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三 烷基)-6-苯并二氢吡喃醇(生育酚)的多种对映体的混合物，其是生物活 性最高的，并是维生素E族中工业上最重要的成员。

在现有技术中描述了许多用于制备d，l，-α-生育酚(在此后评述的文献 中同样这样提及)和其乙酸酯的方法，这些方法为：将TMHQ/2，3，6-三甲 基-氢醌-1-乙酸酯(TMHQAc)在催化剂或催化剂体系的存在下和在溶剂 或溶剂体系中与IP或PH反应。

对此的一个实例是EP-A0694541，其描述了TMHQ和IP、PH或PH 衍生物在作为催化剂的无机酸、Lewis酸、酸性离子交换树脂或Sc、Y或 镧系元素的三氟甲烷磺酸盐、硝酸盐或硫酸盐的存在下反应。

另一实例是EP-A1000940，其中，二(三氟甲基磺酰基)亚胺 [HN(SO₂CF₃)₂]或式M(N(SO₂CF₃)₂)_n金属盐用作催化剂，该M(N(SO₂CF₃)₂)_n金属盐中，M是例如硼、镁、铝、硅、钪、钛、钒、锰、铁、钴、镍、 铜、锌、钇、锆、铑、钯、银、锡、镧、铈、钕、镨、铕、镝、镱、铪、 铂和金的金属原子，n是相应的金属原子M的化合价(1、2、3或4)并 超临界CO₂或N₂O用作溶剂。也可以使用共溶剂，该共溶剂是低级脂族烷 醇、酮或烃。

TCP可以通过标准方法转化成它的乙酸酯、丁二酸酯和其它已知的应 用形式，该标准方法例如在Ullmannn’s Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol.A27，第5版，p.484-485，VCH Verlagsgesellschaft mbH，D-69451 Weinheim，1996中有描述。与易于氧化的TCP相反，其酯(TCPA)更稳 定并更便于操作。