[发明专利]氯尼达明的结晶形式I、其制备方法和含有所述结晶形式I的组合物

说明书

本申请是申请号为200510028846.7的专利申请的分案申请，该母案申请的申请日为2005 年8月17日、公开日为2007年2月21日、发明名称为“氯尼达明的结晶形式、其制备方法和含 有所述结晶形式的组合物”。

技术领域

本发明涉及形态I、II和III的氯尼达明晶体、它们的制备方法，和含有所述晶体的组合 物。

背景技术

氯尼达明化学名为：1-(2，4-二氯苯甲基)-1H-吲唑-3-羧酸，最先由德国Angelopharm 开发，1986年在意大利上市，1990年葡萄牙上市，美国、加拿大等处于III期临床，法国、日 本等处于II期临床，澳大利亚等几个国家处于注册前。这是属于吲唑环类取代衍生物，最早 发现其有杀精作用。在进一步的药理研究及作用机理的探索中发现其抗肿瘤活性，通过体内、 外一系列研究表明，它是一种不同于传统抗肿瘤药的肿瘤热敏药。它不影响细胞的增生，主 要作用于细胞的能量代谢。通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构，抑制恶变细胞的氧耗，达 到抑杀肿瘤细胞的目的。临床研究表明它可作用于各种属性的瘤形成，特别是乳腺癌、肺癌、 前列腺癌和脑癌，可与放疗和其他治疗手段一起联合使用。

德国专利2310031(1972年)和美国专利3.895.026(1975年)都揭示了合成氯尼达明的 方法：由3-羧酸-吲唑与2，4-二氯氯苄在碱性条件下脱HCl缩合成产品氯尼达明。

合成实验发现，氯尼达明有无定形和晶型的形态，晶型氯尼达明的溶解度明显好于无定 形，所以，所属技术领域很需要稳定性好、易于制造和配制的氯尼达明新晶体。

发明内容

本发明的一个目的是提供易于制造和配制、对光、湿、热稳定性良好、适于工业化生产 和贮存的新的氯尼达明晶体。

本发明的再一个目的是提供含有所述晶体的组合物。

本发明的另一个目的是提供所述晶体的制备方法。

本发明的这些目的是通过下列构思达到的：

本发明提供了形态I的氯尼达明晶体，在使用35kv，30mA的Cu-kα辐射源照射下，有下 述以2θ角度和晶面间距d值表示的X射线粉末衍射光谱：

该晶体的DSC吸热转变在211.0℃。

本发明的另一方面提供了制备形态I的氯尼达明晶体的方法，包括：

A)：将由10-45％无定形氯尼达明和55-90％的稀碱水溶液组成的混合物，控制pH8-10， 加热到80℃以上直至回流，溶解后慢慢降低温度到80℃-50℃，向溶液中滴加无机酸至pH3 -5，冷却到室温，析出所需的形态I的氯尼达明晶体；或者

B)将无定形氯尼达明溶于结晶溶剂，加热到回流，溶解，然后快速冷却，结晶，得到所 需的形态I的氯尼达明晶体；其中所述的结晶溶剂选自(1)8-15倍(w/v)的乙醇，(2)6-12 倍(w/v)的冰醋酸，(3)6-12倍(w/v)的冰醋酸加1％-30％(v/v)的甲醇或乙醇的混合液， (4)8-15倍(w/v)的乙醇加1％-30％丙酮(v/v)的混合液，(5)8-15倍(w/v)的乙醇加1％-30％ (v/v)乙酸乙酯的混合液。

所述的无机酸优选地选自盐酸、硝酸、硫酸或磷酸；所述的稀碱水溶液优选地选自氢氧 化钠水溶液、氢氧化钾水溶液。

本发明还提供了形态II的氯尼达明晶体，在使用35kv，30mA的Cu-kα辐射源照射下，有 下述以2θ角度和晶面间距d值表示的X射线粉末衍射光谱：

该形态II氯尼达明晶体属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：α＝106.17°β＝93.05°γ＝96.96°R值为0.0450。

所述的形态II的氯尼达明晶体的CSC吸热转变在211.2℃。

本发明还提供了制备形态II的氯尼达明晶体的方法，将无定形氯尼达明溶于结晶溶剂， 加热溶清，然后静置，缓缓降至15-25℃静止结晶，过滤得所需的氯尼达明形态II，其中所述 的结晶溶剂选自(1)15.5-25倍(w/v)冰醋酸，(2)15.5-25倍(w/v)冰醋酸加1％-80％(v/v) 的甲醇或乙醇的混合液。