[发明专利]一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂， 属于医药领域。

背景技术

乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的 慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中许多其他的临床病征-尤其 是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共 同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。

干扰素和拉米夫定(lamivudine)是批准用于治疗慢性肝炎治疗 的常规药物。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有有害的副反应； 虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其在治疗中抗性发 展迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(lamivudine) (3-TC)＞的IC₅₀值为300nM(Science，299(2003)，893-896)。

US 7074784公开了6-胺基烷基二氢嘧啶及其作为药物的应用， 尤其是用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染。

专利US 7074784的实施例12描述了R¹＝邻-氯，R²＝对-氯， R⁶＝3，5-二氟-吡啶-2-基，X＝-CH₂-，且Z＝吗啉基。该化合物能在细 胞培养中抑制乙型肝炎病毒的生长，IC₅₀值为2nM(自己测定)。

实施例12中的主要取代为从二-氯变为R¹＝邻-溴和R²＝对- 氟，结果导致化合物9的IC₅₀为7nM(专利的实施例9)。且将主 要取代基变为R¹＝邻-氯，R²＝对-氟(实施例5，IC₅₀＝2-4nM) 也表现出近似的IC₅₀值。

这表明IC₅₀值不能随着主要取代基R¹和R²的改变而提高(见 表1)。

专利US 7074784B2也公开了一个实施例，其中二氟残基被噻唑 -2-基(专利的实施例45)取代。这个衍生物表现出了相似的IC₅₀值，为2nM(见表1)。

表1专利US7074784B2的实施例

现在发明人惊人地发现了用噻唑-2-基取代，将主要取代基的变为 R¹＝邻-溴和R²＝对-氟，结果得到了10倍高活性的衍生物，其IC₅₀低 于1nM。这是在阅读US 7074784时不可能预料到的(见表2)。

表2本发明的实施例

因此，本发明涉及通式(I)所示的化合物及其同分异构体(Ia)

其中，R¹是邻-溴，R²是对-氟，R³是C₁-C₄烷基，R⁶是噻唑-2- 基，X是亚甲基，和Z是吗啉基。

该通式(I)和(Ia)所示的化合物已在国际申请号为 PCT/CN20081001187的发明中所公开。

优选地，在本发明的通式(I)和(Ia)所示的化合物中：

R¹是邻-溴，R²是对-氟，R³是甲基或乙基，R⁶是噻唑-2-基，X 是亚甲基，以及Z是吗啉基。

本发明还涉及上述化合物的对映异构体及其各自的混合物。外消 旋体能通过已知的手段分离出来，本质上说它是立体异构体中的均一 成分。

本发明的化合物包含通式(I)和(Ia)的异构体及其混合物。 本发明的化合物也可以是盐的形式，在本发明中，优选为生理上可接 受的盐。

生理上可接受的盐可以是无机酸盐或者有机酸盐。优选的是无机 酸的盐，诸如，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸等，或者有机羧酸或 磺酸，例如维生素C、苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、 醋酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲 酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘-二硫磺酸等形成的盐。