[发明专利]制备无定形右兰索拉唑的方法有效

专利信息
申请号: 200910262068.6 申请日: 2009-12-23
公开(公告)号: CN102108076A 公开(公告)日: 2011-06-29
发明(设计)人: 杨宝海;潘必高;徐世伟 申请(专利权)人: 江苏豪森医药集团有限公司
主分类号: C07D401/12 分类号: C07D401/12
代理公司: 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 代理人: 程伟
地址: 222047 江*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 制备 无定形 右兰索拉唑 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及制备右兰索拉唑的方法,尤其是一种制备无定形右兰索拉唑的方法。

背景技术

右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药,其结构式如下图所示。

FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole,Kapidex)上市,用于治疗非糜烂性胃食管反流(GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎(EE)和EE维持治疗,均为一日1次用药。本品为首个上市的2次释药的双重控释(DDR)质子泵抑制剂。制剂规格为每粒30或60mg。

质子泵抑制剂通过抑制H′/K′-ATP减少胃酸的产生。本品含有2种类型的肠溶颗粒,药一时曲线可见2个独特的峰值口服后1-2小时出现第1个峰值,4-5小时出现第2个峰值。此外,本品不受口服食物的影响。

GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热感的折磨。研究显示,以DDR技术制备的本品可24小时解除胃灼热感,为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗观念。其不良反应与兰索拉唑相似。

右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究,分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示,8周时,本品(60mg)组治愈率较兰索拉唑组高(第1项研究中两者分别为87%和85%,第2项研究中两者分别为85%和79%),且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示,其治愈EE和解除胃灼热感的疗效较安慰剂高。

CN1150186C公开了一种右兰索拉唑的结晶以及制备该结晶的方法,该方法涉及通过旋光拆分获得无定形右兰索拉唑的方法,但是该方法需要经过多次包结拆分才能得到较高光学纯度的成品,操作复杂,不利于放大生产;并且在药物组合物的配制过程中,晶型原料在很多方面不如无定形原料,比如流动性方面。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备无定形右兰索拉唑的方法,该方法包括将右兰索拉唑或其晶体溶于单一或混合溶剂,-5℃~-25℃,在碱性条件下析出固体,再经过滤、洗涤和干燥得无定形右兰索拉唑。

其中,

无定形右兰索拉唑具有如图1、图2、图3、图4或图5所示的X-射线粉末衍射图;

单一或混合溶剂包括水溶性溶剂和非水溶性溶剂,水溶性溶剂优选氨水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮或其混合物,更优选氨水,非水溶性溶剂优选酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其混合物;

温度为-5℃~-25℃,优选-10℃~-20℃,更优选-10℃;

碱性条件选自pH为8~10,优选pH为9;

干燥选自真空干燥、穿流干燥、加热干燥或风干,优选真空干燥,更优选室温真空干燥。

在药物组合物的配制过程中,重要的是药物物质是一种可方便操作和处理的形式。不仅从获得商业上可行的制备方法的角度来说,而且从随后制备含该活性化合物的药物制剂的角度来说,这都是很重要的。

此外,在制备药物组合物的过程中,重要的是患者给药后,提供一种可靠的、可再现的和恒定的药物血浆浓度曲线。

活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存寿命”同样是非常重要的因素。该药物物质以及包含它的组合物应该优选能够有效地储存相当一段时间,而活性成分的物理化学特性(例如它的化学组成、密度、引湿性和溶解度)没有表现出显著的变化。

此外,提供尽可能化学纯形式的药物同样是非常重要的。

本领域技术人员可以理解,典型地,如果一种药物可以很容易地以稳定形式获得,那么可以提供如下优点:易于处理、易于制备合适的药物制剂以及具有可靠的溶解特征。

本领域技术人员应当肯定,活性成分个体剂量的最佳给药数量及间隔视治疗疾病的性质及程度,给药剂型、途径及部位,治疗的具体患者而定,并且该最佳方案可通过常用技术确定。本领域技术人员也应当明白,最佳疗程,即既定时间内每天给予活性成分的剂量次数可经本领域技术人员使用常用的确定疗程的试验确定。

本发明方法制备的无定形右兰索拉唑可口服或非肠胃给药,可制成包括片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂用于各种给药途径。在这些固体制剂中,活性成分至少与一种惰性稀释剂相混合。按照常规操作,口服制剂也可包括初惰性稀释剂以外的其他物质,如润滑剂、助流剂及抗氧化剂。若制成胶囊、片剂及丸剂,制剂中包括缓冲剂。片剂及丸剂还可制成持续释放剂型。

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