[发明专利]一类尿素衍生物及其制法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类尿素衍生物及其制备方法与其作为抗癌药物的用途。

背景技术

尿素类化合物是一类在农药领域，医药生物领域用途广泛的化合物，其结构中的 非对称单元是许多酶抑制剂和生物模拟肽的常见结构特征，故多数具有生物活性。尤其 是对白血病、肿瘤也有很好的药效。N-取代尿素被证明可以通过与β-微管蛋白的结合 干扰肿瘤细胞中的有丝分裂纺锤体微管的组装从而阻碍细胞增殖使肿瘤细胞凋亡。自发 现N-取代类尿素化合物具有一定的生物活性后，人们就将其作为一种具有开发潜力的 生物靶标，开展合理分子设计以及从天然生物活性物质中寻找更高或更广谱的生物活 性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等，所以本发明设计和合成出了 一系列新的N-取代尿素类衍生物。

本发明在上述合成的N-取代尿素类衍生物基础上进行亚硝基化进而合成了一系列 N’-亚硝基脲类衍生物，亚硝基脲类衍生物在作为抗癌药物方面拥有显著的作用。N’-亚 硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团， 破坏DNA的结构，从而抑制癌细胞的生长。N’-亚硝基脲类衍生物进入细胞后使DNA 发生烷基化，氨甲酰化，DNA交联等反应从而达到其抗癌效果。(C.Thomas Gnewuch and George Sosnovsky.Chem.Rev.1997，97，829-1013)目前在美国有4种经FDA 批准的N-亚硝基脲类药物用于癌症临床治疗，分别是Carmustine(卡莫司汀，BCNU)， Lomostine(洛莫司汀，CCNU)，Semustine(司莫司汀MeCCNU)，Streptozotocin(链 脲霉素，SZT)。

在过去的半个世纪中，大量的科研力量致力于抗癌药物的研究，同时也有一些有效 的药物上市造福癌症患者，但是仍有许多亟待解决的问题，如对癌细胞的选择性抑制较 差，一些抗癌药物在治疗患者所患癌症的同时却会引发新的肿瘤的形成，以及进入体内 后的膜穿透性，所以，目前寻找具有更高选择性、更低毒性以及更适合的残效期的抗癌 药物仍是研究的热点。所以，本发明合成了一类新型的尿素类衍生物旨在找出具有更好 抗癌活性的新型药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的尿素衍生物及其制法与用途。

本发明的技术方案如下：

一类尿素衍生物，它有如下通式：

式中：

R₁为H或亚硝基；

R₂为5-氯-2-羟基苯甲基或3，5-二氯-2-羟基苯甲基；

R₃为对甲苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对溴苯基、2，4-二氟苯基、 2-氯苯基、2-(N-吗啉基)乙基、3-(N-吗啉基)丙基、正十二烷氨基、正十六烷氨基 或正十八烷氨基。

一种制备上述R₁＝H的尿素衍生物的方法，它由下列步骤组成：

步骤1.于无水乙醇中，加入一定量的相应的醛和胺，醛与胺的物质的量之比为 1∶1.1-1∶1.3，室温下反应1h后，减压蒸去多余的溶剂和胺，于乙醇中重结晶得到 R₃＝N-R₂，

步骤2.将得到的R₃＝N-R₂溶于无水乙醇，置于冰浴中，缓慢向其中加入等物质的 量的NaBH₄，加完之后，撤去冰浴，在常温下反应3-6h，反应结束，减压蒸去溶剂， 加水，用氯仿萃取水溶液，萃取液减压蒸去氯仿，得到R₃NHR₂，

步骤3.将等物质的量的化合物R₃NHR₂与异氰酸苯酯(PhNCO)溶于氯仿，在室温 下搅拌回流2-4h，反应结束后向反应体系中加入正己烷使得析出更多固体，过滤，将 所得固体在乙醇中重结晶或者在反应结束后，减压蒸去溶剂，以乙酸乙酯/石油醚为洗 脱剂硅胶柱层析得到R₁＝H的尿素衍生物。

上述的制法，步骤1中，所述的无水乙醇的用量为每毫摩尔醛用10-15ml无水乙醇。