[发明专利]齐墩果酸衍生物及其作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类齐墩果酸衍生物，该衍生物为齐墩果酸C3和 C28位进行结构改造所获得的产物。本发明还公开了这些齐墩果酸衍生物的制备方法以及作 为α-葡萄糖苷酶抑制剂的用途。

背景技术

齐墩果酸(Oleanolic acid)为五环三萜类化合物，以游离体和配糖体的形式存在于多种 植物中。主要提取来源木犀科植物齐墩果Olea europaea L.的叶；女贞Ligustrum lucidum Ait. 果实；龙胆科植物青叶胆Swertia mileensis t.n.he et w.l.shi全草；川西獐牙菜S.mussotii Franch.；伞形科植物大星芹Astrantia major L.的叶、根；五加科植物楤木Aralia chinensis L. 的根皮及茎皮；葫芦科植物大籽雪胆Hemsleya macrosperma c.y.wu、可爱雪胆Hemsleya amabilis Diels、中华雪胆Hemsleya chinensis Cogn.(金龟莲、罗锅底)的块根。齐墩果酸主要 具有护肝降酶、促进肝细胞再生、抗炎、强心、利尿、抗肿瘤等作用，还具有降血糖、降血 脂、镇静的作用，是开发治疗肝病和降血糖等药物有效成分。

糖尿病是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、 恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。糖尿病的基本特征是长期的高血糖，进而引起多脏 器的长期损害、功能减退和衰竭，尤其是眼、肾脏、神经、心脏和血管。随着经济发展，人 民生活水平不断提高，老龄化社会的到来，糖尿病在中老年人群中的发生率日益增高。世界 卫生组织报告目前全世界至少有1.71亿患者，预测到2030年将增至3.66亿，且其发病率也 将由目前的2.8％上升为4.4％。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979年的1.0％，1989 年2.02％迅速上升到1996年的3.21％，年增长率超过0.1％。目前全国糖尿病患者总数约4000 万，糖尿病的防治变得异常艰巨。

世界卫生组织将糖尿病主要分为两种类型：I型糖尿病(胰岛素依赖型Insulin dependent diabetes mellitus，IDDM)主要是由于胰岛β细胞破坏致使血浆中胰岛素水平低于正常引起 的。II型糖尿病(非胰岛素依赖型Non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)是最常见 的一类糖尿病，占糖尿病患者总数的90％以上，且发病年龄日趋年轻化。目前用于治疗糖尿 病的各类药物有：磺脲类药物、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、噻 唑烷二酮类药物、快速胰岛素促分泌剂及其它类药物。其中α-葡萄糖苷酶抑制剂具有保护胰 岛β细胞的功能和延缓糖尿病高危人群糖耐量低减向II型糖尿病转换的作用。英国前瞻性糖尿 病研究所表明α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗II型糖尿病安全有效，并且具有预防糖尿病及并发症的 作用，是一种有前景的治疗糖尿病药物。

发明内容

本发明公开了一类齐墩果酸衍生物，通过对齐墩果酸C3和C28位进行结构修饰和改造， 得到通式I的齐墩果酸衍生物，是一类新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂。

其中X代表OH、CH₃(CH₂)mCOO或其中m＝0-10；

Y代表-OBn或

R、R¹各自独立地代表氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、甲砜基或者苯并丙烯酸 基。

优选地，当X为时，Y为-OBn或

还优选：当X为OH或CH₃(CH₂)mCOO时，Y为m优选 ＝0。

本发明的部分化合物为：

3β-肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；

3α-肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；

3β-对氟肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；

3α-对氟肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；

3β-对甲氧基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；

3α-对甲氧基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；

3β-(2，3-二氯)肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；

3α-(2，3-二氯)肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；

3β-[(6-甲氧基)-2-萘丙烯酰胺]齐墩果酸苄酯；

3α-[(6-甲氧基)-2-萘丙烯酰胺]齐墩果酸苄酯；