[发明专利]一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含银量极低的奥沙利铂的制备方法，制备的奥沙 利铂为抗肿瘤药物。

背景技术

奥沙利铂(oxaliplatin)又名草酸铂，是继顺铂、卡铂之后的 新一代铂配合物。奥沙利铂化学名为[(1R，2R)-(1，2-环己二胺 -N，N’)][乙二酸(2-)-O，O’]合铂，其结构式为：

奥沙利铂最早由瑞士Debiopharm公司开发，于1997年在法国批 准上市，临床主要应用于经过氟尿嘧啶治疗失败后的结、直肠癌转移 的患者，其临床使用量逐年上升。重金属银(Ag)、游离草酸含量为 奥沙利铂原料药主要的杂质控制指标，欧洲药典EP5.0规定奥沙铂原 料药质量标准为银≤5ppm，游离草酸限度≤0.1％。因此我们要严格 控制这两种物质。

专利CN 200610088307.7披露奥沙利铂水溶液在加热状态下有 部分降解生成草酸。用水精制奥沙利铂的过程中奥沙利铂热溶解后的 水溶液在冷却过程中草酸含量随着放置时间的延长，游离草酸量也急 剧增加。

专利CN 03135146.8披露奥沙利铂在精制时加入碘化钾以去除过 量的银离子，对这种处理方法研究后发现，过量的碘化钾会与奥沙利 铂反应产生新的杂质，所得的奥沙利铂会随碘化钾过量的越多色泽越 黄。

发明内容

本发明的目的在于针对上述不足之处提供一种杂质含量极低的 奥沙利铂的制备方法，本方法工艺过程简单，伴生杂质较低，特别是 银离子能控制在0.1PPM以下，适于工业化生产。

一种含银量极低的奥沙利铂的制备方法是采取以下技术方案实 现：

一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法，其特征在于将原料顺 式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂分散于去离子水中，加入 硝酸银，于30～70℃搅拌反应0.5～2小时，过滤，滤液加入10％KI 水溶液去除多余的银离子，加热至30～60℃，加入硅藻土搅拌20～30 分钟，过滤，滤液加入一水合草酸钾，于15～45℃搅拌反应4～10小 时，过滤，得粗品；将粗品加入到50～70℃的45％乙醇水溶液中， 搅拌溶液、过滤，滤液于0～-20℃冷却析晶，析晶时间为10～20小 时，过滤，真空干燥，制得奥沙利铂；

其中原料顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂∶去离子 水∶硝酸银∶硅藻土∶一水合草酸钾重量配比为1∶4∶0.9∶0.1∶0.6。

所述加入10％KI水溶液去除多余的银离子，10％KI水溶液加入量 至不出现AgI沉淀为止。

所述粗品与45％乙醇水溶液重量体积配比1∶50。

所述加入硝酸银后的反应温度为40～60℃。

所述加入10％KI水溶液去除多余的银离子后，加热至40～60℃， 加入硅藻土搅拌20分钟。

所述将粗品加入到60～70℃的45％乙醇水溶液中。

所述冷却析晶温度为-12～-20℃，析晶时间为10～20小时。

所述真空干燥，真空度为0.08～0.1MPa，干燥温度为35～45℃。

本发明以顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂为原料通 过下式反应制备：

经本发明方法制备的奥沙利铂采用无火焰原子吸收光谱分析， 奥沙利铂中的银含量远远小于5ppm；用高效液相色谱法检测有关物 质，草酸含量远远小于0.1％；用高效液相色谱法分析，奥沙利铂含 量大于99.5％；同时所得的奥沙利铂晶型也未改变，性状稳定，收率 也大大提高。本方法工艺过程简单，伴生杂质较低，特别是银离子能 控制在0.1PPM以下，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发 明的实施例中的制备方法仅仅是用于说本发明而给出，而不是对本发 明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本 发明要求保护的范围。

实施例1：