[发明专利]化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法。

背景技术

研究表明化合物5-三氟甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-2-羟基苯甲酰胺具有抗结核作用，但现有技术中尚未见到公开的5-三氟甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-2-羟基苯甲酰胺的制备方法。

发明内容

本发明提供5-三氟甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-2-羟基苯甲酰胺的制备方法。

化合物是5-三氟甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-2-羟基苯甲酰胺，其结构式如式1所示：

本发明的制备方法是：将5-三氟甲基-2-乙酰氧基苯甲酸与无水甲醇酯化得到5-三氟甲基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯，以5-三氟甲基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯为酰化剂，与2-甲基-4-氨基吡啶发生反应得目标化合物。其反应式参见式2。

本发明的优选方法是将0.04mol的5-三氟甲基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯、0.04mol的2-甲基-4-氨基吡啶置于带回流装置的反应器中，加热至145-150℃，待2-甲基-4-氨基吡啶全溶后继续回流充分反应，反应结束后进行冷却，得淡黄色固体，将淡黄色固体加入乙酸乙酯搅拌溶解，依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和食盐水充分洗涤，取乙酸乙酯层进行干燥处理，经过滤，浓缩后过中性Al₂O₃柱，合并R_f＝0.49(氯仿/丙酮/三乙胺＝28∶25∶1)的单一斑点洗脱液，蒸除溶剂，析出结晶状目标化合物。

本发明中羧酸酯的活性虽然不如酰氯，但易于制备，且在反应中不与胺成盐。

具体实施方式

以下给出本发明实施例。

a.5-三氟甲基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯的制备：5-三氟甲基-2-乙酰氧基苯甲酸12.4g(0.05mol)溶于34mL无水甲醇中，低温下加入氯化亚砜5.4mL(0.075mol)催化，70-80℃回流，TLC检控反应进程，约3小时后反应完全。蒸除甲醇后，冷却得白色固体，加入1，2-二氯乙烷萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠溶液快速洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤3次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸除1，2-二氯乙烷析出无色片状结晶12.1g，m.p：81-83℃。

b.5-三氟甲基-2-乙酰氧基苯甲酸甲酯10.48g(0.04mol)、2-甲基-4-氨基吡啶4.32g(0.04mol)置于50mL带回流装置的烧瓶中，油浴加热至145-150℃，2-甲基-4-氨基吡啶全溶，继续回流反应2小时，反应结束，冷却，为淡黄色固体，加入乙酸乙酯30mL搅拌溶解，依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和食盐水各3mL洗涤2次，取乙酸乙酯层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩后过中性Al₂O₃柱(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，合并R_f＝0.49(氯仿/丙酮/三乙胺＝28∶25∶1)的单一斑点洗脱液，蒸除溶剂，析出结晶4.4g，收率约37％。

产物检测数据如下：

m.p：255-256℃；IR(KBr)：v(C＝O)1739cm^-1；¹H NMR：δ11.44(bs，1H，NH)，8.60(d，1H，J＝7.58Hz，H6′)，8.25(d，1H，J＝1.83Hz，H6)，7.62-7.53(m，2H，H3′，H5′)，7.77(dd，1H，J＝8.16Hz，J＝1.83Hz，H4)，7.14(d，1H，J＝8.16Hz，H3)，2.47(s，3H，-CH₃)；¹³C NMR：δ165.5，161.3，154.6，151.4，145.0，130.2，124.8，121.4(J＝270Hz)，120.2，119.3，117.8，110.7，108.8，23.8；Anal.(C₁₄H₁₁F₃N₂O₂)C，H，F，N。