[发明专利]由赤霉素GA3合成新颖衍生物的合成方法及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及由廉价易得、经济适用的赤霉素GA3合成新颖衍生物的合成方法和以此类化合物为活性成分的药物组合在抗肿瘤、抗炎症方面的应用。

背景技术：

癌症是严重威胁人类身体健康的一类疾病，从天然产物出发寻找高效、低毒的抗癌化合物一直是抗癌药物开发的一个重要方面。其中，二萜类化合物因其独特药理作用受到了广泛的关注，有些已成为药物上市，如紫杉醇，丹参，冬凌草甲素等。四环二萜类是一种通过酸催化途径由焦磷酸牻牛儿基牻牛儿酯(GGPP)起始合成的环状二萜类天然化合物，包括贝壳杉烷类二萜和贝叶烷类二萜等。关于这类化合物的提取、分离、结构鉴定等研究目前十分活跃，但针对结构合成的研究相对较少。贝壳杉烷二萜是四环二萜中最重要的代表，其按结构又可分为ent-贝壳杉烷二萜类(1)和贝壳杉烷二萜类(2)。1的A/B环为反式骈合，B/C环和C/D环为顺式骈合，C-20为α构型，C-5上的氢为β构型，D环为β构型，这类构型称为ent-贝壳杉。2是1的对应异构体，称为贝壳杉烷。在自然界中，以ent-贝壳杉烷(1)的形式存在的占了大部分，并且通常存在的是16、17位脱氢成烯产物，又称ent-贝壳杉烯。除上述构型外，还存在大量重排和开环的贝壳杉烷，它们之中的很多分子都已被证明具有广泛的生理活性，如心血管活性，抗微生物活性以及细胞毒作用(杨峻山，等.实用天然产物手册--萜类化合物[M].化学工业出版社2005.4)。

近几年来，有关ent-贝壳杉烷型二萜的抗癌作用的报道受到了越来越多的关注。对这类化和物的研究揭示了α-亚甲基环戊酮是这类化合物主要的药效团。例如Journal of naturalproducts，2007，70(3)：347-352公开了对一些来源于天然的和人工合成的ent-贝壳杉烷型二萜的抗癌作用的研究成果，他们的结论是：在他们所研究的化合物中，无论是天然来源的还是人工合成的ent-贝壳杉烷型二萜化合物，不具备α-亚甲基环戊酮结构的化合物，均不具备抗癌活性，反之，具备α-亚甲基环戊酮结构的化合物都有活性。药学与临床研究，2007，15(2)：91-95中关于对冬凌草甲素的研究进展的综述也指出α-亚甲基环戊酮结构是冬凌草甲素具备抗癌活性的基础。可以看出，具备ent-贝壳杉烷型二萜骨架的，具有α-亚甲基环戊酮结构的化合物是很有开发价值的抗癌活性化合物。

具有α-亚甲基环戊酮结构的二萜化合物的生物活性文献报道很多。冬凌草甲素是具有α-亚甲基环戊酮结构的二萜化合物的典型代表。张俊峰等(中华肿瘤防治杂志.2006，13(15)：1131-1133.)研究表明：16μM～32μM的冬凌草甲素可显著抑制BEL-7402细胞的生长，诱导细胞发生凋亡，并呈现出明显的量-效与时-效关系。Chen(Int JOncol，2005，26(3)：579-588.)等对DU-145(LNCaP)，MCF-7，A2780，PTX10细胞系的测试结果是IC₅₀在5.8μM～11.72μM之间。可以肯定的是，冬凌草甲素具有明显的诱导肿瘤细胞调亡作用。

除了冬凌草甲素外，半边旗也是临床上使用的植物药。张晓等人(中国药学杂志，1999，34(8)：512-514.)从半边旗中分离得到了5个该类ent-贝壳杉烷二萜化合物，并以5-氟尿嘧啶为阳性对照，研究了它们对HL-60、MGC-803、CNE-2Z和BEL-7402等4种人肿瘤细胞系的细胞毒作用。其中，3(IC₅₀值分别为0.09μM、1.7μM、0.7μM和0.6μM)和4(IC₅₀值分别为2.5μM、13.4μM、11.5μM和12.6μM)的作用强度明显优于5-氟尿嘧啶(IC₅₀值分别为52.5μM、24.3μM、22.6μM和38.4μM)，5(IC₅₀值分别为26.4μM、49.6μM、43.3μM和74.2μM)的作用强度接近5-氟尿嘧啶。Fumihiro Nagashima等人(Tetrahedron，2005，61：4531-4544.)从一种新西兰苔藓Jungermannia中分离得到了一种具有明显细胞毒作用的C-20无氧取代的ent-贝壳杉烷二萜化合物6，其对人HL-60细胞系的IC₅₀值可达0.40μM。