[发明专利]萘哌地尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，特别是涉及抗高血压药物萘哌地尔的制 备方法。

背景技术

萘哌地尔化学名称：(±)-1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-(1-萘氧 基)-2-丙醇。分子式：C₂₄H₂₈N₂O₃，分子量：392.50。为白色或类白色 结晶性粉末。

萘哌地尔为选择性α1受体拮抗剂，能够抑制α1受体引起的血压上 升，并兼有钙离子拮抗作用，药效学试验表明，本品对多种高血压动 物模型有降压作用，降压持续时间长，降压时不引起反射性心动过速， 多次口服给药未见明显的首剂效应和耐药现象。心脏血流动力学试验 结果显示，本品可降低麻醉开胸犬总外周阻力，扩张外周血管，对心 输出量无明显影响。其还能够缓解分布于前列腺及尿道中的交感神经 的紧张程度，降低尿道内压，改善前列腺肥大症引起的排尿困难，尤 其适用于高血压伴高脂血症、糖尿病、前列腺增生的患者。

1976年，美国专利US3997666报道了萘哌地尔的制备方法，该 方法采用3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与1-(2-甲氧苯基)-哌嗪的混合物， 不使用溶剂，直接加热到120℃，在此温度下保持反应5小时，冷却后 得到红色固体，再用异丙醇重结晶，制得熔点为125～126℃的萘哌地 尔，收率为79％。

该方法的反应混合物是极难搅拌的粘稠状体系，反应不均匀，不 易反应完全，而且反应生成的红色固体极难用异丙醇重结晶。因此产 品纯度和收率都不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的萘哌地尔的制备方法，方法的收率 高、反应和重结晶容易进行、产品纯度高。

本发明提供萘哌地尔的制备方法，包括将1-(2-甲氧基苯基)-4-(环 氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点， 在回流搅拌的条件下进行反应，反应完成后经后处理得到萘哌地尔。

合成路线如下：

其中，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中 的一种或多种。

所述有机溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种， 优选的，有机溶剂为乙醇或正丁醇。

所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪与α-萘酚的摩尔比 为1∶1～1.5，优选为1∶1～1.3。

所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪与无机碱的摩尔比 为1∶1～3，优选为1∶1～2。

所述反应时间为5～9小时，优选为5～7小时。

所述后处理包括使用有机溶剂对萘哌地尔进行重结晶。

所述有机溶剂选自无水乙醇、丙醇或丙酮，优选无水乙醇或丙酮。

反应产物的后处理具体为：反应结束后，先在室温下放置，然后 采用常规方法过滤，使用无水乙醇、丙醇、丙酮等有机溶剂将萘哌地 尔进行重结晶，再分离溶剂即可得到纯净的萘哌地尔晶体，收率约为 90％。产品符合USP、BP、日本药局和中国药典各项标准。

优选地，本发明萘哌地尔的制备方法包括将1-(2-甲氧基苯 基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和氢氧化钠溶于正丁醇中，加热 至沸点，搅拌下回流反应6小时，反应结束后，经后处理得到萘哌地 尔；其中，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和 氢氧化钠的摩尔比为1∶1.3∶2。

本发明的萘哌地尔的制备方法具有下述有益效果：方法新颖， 产物收率高、产品纯度高、操作简单，因此本发明方法适合用于工业 生产，以生产优良的抗高血压药物。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

于500ml圆底烧瓶中，加入1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)- 哌嗪(24.8g，0.1mol)、α-萘酚(17.3g，0.12mol)、氢氧化钾(8.4g，0.15 mol)溶于100ml乙醇中，再补加乙醇50ml加热至沸点，搅拌下回流反 应6小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶体，然后过滤，干燥 得微黄色固体39.0g。