[发明专利]一种新的普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种化合物(6)3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的路线及制备方法，其特征在于以4-甲基-2-戊酮为原料，经缩合得到式化合物(1)、再经还原得到式化合物(2)；再经卤代或酯化得到式化合物(3a)，经取代得到式化合物(4)或式化合物(3a)消去得到式化合物(3b)，再经加成得到式化合物(4)；式化合物(4)再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式化合物(6)，具体包括如下步骤：

R＝CH₃，C₂H₅etc；X＝Br，Cl；O T s，OMs，OAc etc

1)式化合物(6)由化合物(5)在盐酸体系中水解制得。

2)式化合物(5)可由式化合物(4)在有机溶剂中在催化剂作用下于15-50℃进行催化氢化反应而得。

3)式化合物(4)由化合物(3a)与硝基甲烷在碱性体系中催化剂存在下在有机溶剂中于30-100℃反应制得；式化合物(4)也可由式化合物(3b)与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得，其中式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下，催化剂存在下，在有机溶剂中于20-150℃反应而得；

4)式化合物(3a)由化合物(2)和卤代试剂反应制得，如式化合物(3a)中X＝Cl，Br；式化合物(3a)也可以由式化合物(2)在碱性条件下有机溶剂中于-50-50℃与酯化试剂反应而制得，如式化合物(3a)中，X＝OMs，OTs，OAc，etc；

5)式化合物(2)可由式化合物(1)在催化剂作用下在有机溶剂中于50-150℃催化氢化而得或在有机溶剂中在还原剂作用下于20-120℃还原制得；

6)式化合物(1)由4-甲基-2-戊酮和碳酸酯在碱性体系中于50℃-100℃反应而得。

2.根据权利要求1中步骤1)所述的制备方法，其特征在于所述盐酸浓度为10-30％，优选为15-20％。

3.根据权利要求1中步骤1)所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为90-105℃。

4.根据权利要求1中步骤2)所述的制备方法，其特征在于所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳，优选为雷尼镍。

5.根据权利要求4所述，其特征在于所述催化剂用量为式化合物(4)质量的5％-8％。

6.根据权利要求1中步骤2)所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂可选下列之一或任意两者的混合溶剂：C1-C8的醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；苯及取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷、石油醚等；醚类溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等；优选为甲醇、乙醇。

7.根据权利要求1中步骤2)所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为15-50℃，优选20-30℃。

8.根据权利要求1中步骤2)所述的制备方法，其特征在于所述催化氢化反应氢气压力为0.1-0.6MPa，优选0.3-0.5MPa。

9.根据权利要求1中步骤3)所述的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合：取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等，优选为甲苯。

10.根据权利要求1中步骤3)所述的制备方法，其特征在于所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C₁-C₄的醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等，优选为碳酸钾。

11.根据权利要求1中步骤3)所述的由式化合物(3a)制备式化合物(4)的方法，其特征在于所述催化剂为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物(3a)的5-20％，优选为10％。