[发明专利]一种新的普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备普瑞巴林外消旋体3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐的合成路线及制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

普瑞巴林是辉瑞公司开发的一种γ-氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂，是一种已经在临床上使用的作为抗癫痫及治疗神经瘤的新药。该药与现有的抗癫痫药物不发生药物间的相互作用，便于与其他抗癫痫药物连用以协同抗癫痫作用，因此有理由认为该药的抗癫痫前景非常广阔。

该化合物的制备在许多文献中已有报道。Yuen PW等在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[1994，4(6)823-826]中公开一种制备普瑞巴林的方法。该方法合成路线较长，在反应中使用了丁基锂，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。

Marvin S.Hoekstra等在Organic Process Research&Development(1997，1，26-28)中公开了几种制备普瑞巴林的方法，有的方法路线繁琐，收率不高，有的方法中间体分离困难，拆分所得产品光学纯度不理想，有的方法在某些步骤中使用了剧毒试剂，工业化难度较大。

专利WO2008/007145公开了一种以氯乙酸酯与异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，该方法因原料昂贵，成本高，不利于工业推广。

普瑞巴林属于已开发成上市的药物产品，极需一种操作简便、条件温和、成本低廉的、适于大规模生产的合成方法。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备式化合物(6)3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的路线及制备方法。

本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下方案所示(以下方案仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明的限制)。

R＝CH₃，C₂H₅etc；X＝Br，Cl；OTs，OMs，OAc etc

本发明的方法以4-甲基-2-戊酮为原料，经缩合得到式化合物(1)、再经还原得到式化合物(2)；再经卤代或酯化得到式化合物(3a)，经取代得到式化合物(4)或式化合物(3a)消去得到式化合物(3b)，再经加成得到式化合物(4)；式化合物(4)再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式化合物(6)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。

本发明具体包括如下步骤：式化合物(6)由化合物(5)在盐酸体系中于90-105℃水解制得；式化合物(5)可由式化合物(4)在有机溶剂中在催化剂作用下于15-50℃进行催化氢化反应而得；式化合物(4)由化合物(3a)与硝基甲烷在碱性体系中催化剂存在下在有机溶剂中于30-60℃反应制得或式化合物(4)由式化合物(3b)与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得，式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下，催化剂存在下，在有机溶剂中于20-150℃反应而得；式化合物(3a)由化合物(2)和卤代试剂反应制得，如式化合物(3a)中X为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯、乙酸乙酯等式，如式化合物(3a)中X＝Cl，Br，式化合物(3a)也可以由式化合物(2)在碱性条件下有机溶剂中于-50℃-50℃与酯化试剂反应而制得；式化合物(2)可由式化合物(1)在催化剂作用下在有机溶剂中于50-150℃催化氢化而得或在有机溶剂中在还原剂作用下于20-120℃还原制得；式化合物(1)由4-甲基-2-戊酮和碳酸酯在碱性体系中于50℃-100℃反应而得。

本发明提供了一种式化合物(6)普瑞巴林盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：式化合物(6)由化合物(5)在盐酸体系中于90-105℃水解制得。

所述盐酸浓度为10-30％，优选为15-20％。所述反应温度为90-105℃。

本发明所述式化合物(5)可由式化合物(4)在有机溶剂中在催化剂作用下于15-50℃进行催化氢化反应而得；其中R为甲基，乙基、异丙基或叔丁基等C1-C4的烷基。

R＝CH₃，C₂H₅，etc

所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳，优选为雷尼镍，催化剂用量为化合物(4)质量的5％-8％。