[发明专利]一种(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的制备方法

权利要求书

1.一种如式(I)所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：

(1)式(I)所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和式(III)所示的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物，在NaOH的正丁醇溶液中，常压回流进行外消旋化反应，跟踪检测反应完全后反应液分离处理得到式(II)所示的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸；所述的混合物中式(III)所示的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸的绝对量占优势；所述的NaOH的用量为(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物质量的0.2～1倍；

(2)步骤(1)得到的式(II)所示的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸与(R)-α-甲基苄胺在乙醇中，搅拌充分反应，反应结束后反应液过滤，得到滤饼A和滤液A，滤饼A为式(IVa)所示的(2S)异构体，用盐酸酸化处理得到式(I)所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)得到的滤液A按照以下步骤(3)～(4)进行操作：

(3)步骤(2)得到的滤液A蒸干得到式(IVb)所示的(2R)异构体的绝对量占优势的式(IVa)所示的(2S)异构体和式(IVb)所示的(2R)异构体的混合物，用盐酸酸化处理得到回收产物(2R)-二氢吲哚-2-甲酸的绝对量占优势的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物；

(4)取步骤(3)得到的回收产物(2R)-二氢吲哚-2-甲酸的绝对量占优势的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物按照步骤(1)、(2)、(3)重复操作2～6次，将每次得到的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸合并，得到(2S)-二氢吲哚-2-甲酸产品；

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中，所述正丁醇的用量以(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物的质量计为8.2～11.4L/kg。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中，反应时间为2～16小时。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中，反应液分离处理的步骤为：反应结束后，反应液蒸干，加盐酸调pH值为3.0～5.0， 搅拌充分反应，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到式(II)所示的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中外消旋的二氢吲哚-2-甲酸和(R)-α-甲基苄胺的质量比为1∶0.6～0.9。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中滤饼A的盐酸酸化处理的步骤为：滤饼A加入水中，加盐酸调pH值为3.0～4.0，搅拌充分反应，过滤，滤饼洗涤、干燥后得到(2S)-二氢吲哚-2-甲酸。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中乙醇的用量以外消旋的二氢吲哚-2-甲酸的质量计为6.4～9.6L/kg。

9.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中，式(IVb)所示的(2R)异构体绝对量占优势的式(IVa)所示的(2S)异构体和式(IVb)所示的(2R)异构体的混合物的盐酸酸化的步骤为：(2R)异构体绝对量占优势的(2S)异构体和(2R)异构体的混合物加入水中，用盐酸调pH值为3.0～4.0，搅拌充分反应，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到回收产物(2R)-二氢吲哚-2-甲酸绝对量占优势的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物。

10.如权利要求1～9之一所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

①式(I)所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和式(III)所示的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物，在NaOH的正丁醇溶液中，常压回流进行外消旋化反应，跟踪检测反应完全后，反应液蒸干，加盐酸调pH值为3.0～5.0，搅拌充分反应，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到式(II)所示的外消旋的 二氢吲哚-2-甲酸；所述的混合物中式(III)所示的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸的绝对量占优势；所述的NaOH的用量为(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物质量的0.2～1倍；所述正丁醇的用量以(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物的质量计为8.2～11.4L/kg；

②步骤①得到的式(II)所示的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸与(R)-α-甲基苄胺在乙醇中，搅拌充分反应，反应结束后反应液过滤，得到滤饼A和滤液A，滤饼A为式(IVa)所示的(2S)异构体，滤饼A加入水中，加盐酸调pH值为3.0～4.0，搅拌充分反应，过滤，滤饼洗涤、干燥后得到(2S)-二氢吲哚-2-甲酸；所述外消旋的二氢吲哚-2-甲酸和(R)-α-甲基苄胺的质量比为1∶0.6～0.9；所述乙醇的用量以外消旋的二氢吲哚-2-甲酸的质量计为6.4～9.6L/kg；

③步骤②得到的滤液A蒸干得到式(IVb)所示的(2R)异构体的绝对量占优势的式(IVa)所示的(2S)异构体和式(IVb)所示的(2R)异构体的混合物加入水中，用盐酸调pH值为3.0～4.0，搅拌充分反应，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到回收产物(2R)-二氢吲哚-2-甲酸绝对量占优势的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物；

④取步骤③得到的回收产物(2R)-二氢吲哚-2-甲酸的绝对量占优势的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物按照步骤①、②、③重复操作2～6次，将每次得到的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸合并，得到(2S)-二氢吲哚-2-甲酸产品。