[发明专利]一种(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的制备方法。

(二)背景技术

控制高血压、保护血管内皮功能是冠心病二级预防的重要目标，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是实现这一目标的核心药物。而培哚普利及其可药用盐的主要性质就是抑制血管紧张肽I转化酶(或激肽酶II)。而且在临床实践中，培哚普利在心血管事件链中控制血压、预防事件中的益处也得到了证实。

外消旋的二氢吲哚-2-甲酸通过拆分获得式(I)所示的(2S)二氢吲哚-2-甲酸，而(2S)二氢吲哚-2-甲酸可以用于合成具有药理学价值的式(V)的培哚普利的可药用盐。

培哚普利在治疗学中的作用在美国专利US4508729中已有描述。

鉴于该化合物的药学价值，找到一种收率良好并且纯度选择性高的地获得式(I)所示的(2S)二氢吲哚-2-甲酸的制备方法是非常重要的。

美国专利US4508729和欧洲专利EP0308339公开了制备式(I)化合物的方法，该方法主要是通过用(R)-α-甲基苄胺拆分外消旋的二氢吲哚-2-甲酸，然后通过分级结晶和酸化得到(2S)-二氢吲哚-2-甲酸。

中国专利号CN100337996C公开了外消旋的二氢吲哚-2-甲酸的制备，其方法是通过NaOH水溶液，在140℃-200℃的温度下，于5到15巴的压力下将(2R)酸占优势的式(I)的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和式(III)的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物，进行反应而将其外消旋化，然后通过手性胺拆分得到式(I)的化合物。

该方法充分回收利用了拆分后的母液，收率提高了，但是需使用高压釜。

(三)发明内容

本发明的目的是为了提高(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的收率同时降低设备要求，发明了合成(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的新方法，该工艺设备要求低、操作安全，适于工业化生产。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

一种如式(I)所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的制备方法，所述的方法包括以下步骤：

(1)式(I)所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和式(III)所示的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物，在NaOH的正丁醇溶液中，常压回流进行外消旋化反应，液相色谱跟踪检测反应完全后反应液分离处理得到式(II)所示的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸；所述的混合物中式(III)所示的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸的绝对量占优势；所述的NaOH的用量为为(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物质量的0.2～1倍；

(2)步骤(1)得到的式(II)所示的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸与(R)-α-甲基苄胺在乙醇中，搅拌充分反应，反应结束后反应液过滤，得到滤饼A和滤液A，滤饼A为式(IVa)所示的(2S)异构体，用盐酸酸化处理得到式(I)所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸。

较为优选的，所述的步骤(2)得到的滤液A按照以下步骤(3)～(4)进行操作：

(3)步骤(2)得到的滤液A蒸干得到式(IVb)所示的(2R)异构体的绝对量占优势的式(IVa)所示的(2S)异构体和式(IVb)所示的(2R)异构体的混合物，用盐酸酸化处理得到回收产物(2R)-二氢吲哚-2-甲酸的绝对量占优势的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物；

(4)取步骤(3)得到的回收产物(2R)-二氢吲哚-2-甲酸的绝对量占优势的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物按照步骤(1)、(2)、

(3)重复操作2～6次，将每次得到的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸合并，得到(2S)-二氢吲哚-2-甲酸产品；

本发明所述的步骤(1)中，所述正丁醇的用量以(2S)-二氢吲哚-2-甲酸和(2R)-二氢吲哚-2-甲酸混合物的质量计为8.2～11.4L/kg。

所述的步骤(1)中，反应时间为2～16小时。

本发明所述的步骤(1)中，反应液分离处理的步骤为：反应结束后，反应液蒸干除去溶剂，可回收正丁醇，加盐酸调pH值为3.0～5.0，搅拌充分反应，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到式(II)所示的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸。

本发明所述的步骤(2)中外消旋的二氢吲哚-2-甲酸和(R)-α-甲基苄胺的质量比为1∶0.6～0.9。