[发明专利]还原敏感性的两亲性嵌段共聚物及其胶束

说明书

技术领域

本发明涉及一种还原敏感性的两亲性嵌段共聚物及其制备方法和其形成的胶束和胶束装载药物。

背景技术

聚合物胶束是由两亲性高分子共聚物在水溶液中自组装形成的纳米粒子，由于它载药范围广、在体内具有长循环等特点，在过去十多年里作为水难溶性药物如抗肿瘤药物载体已被广泛研究。目前将水难溶性抗肿瘤药物有效地装载到聚合物胶束里的方法主要使用透析法或溶剂挥发法[Rapoport N，Physical stimuli-responsive polymeric micelles foranti-cancer drug delivery，PROGRESS IN POLYMER SCIENCE，2007，32(8-9)，962-990]。透析法为实验室制备聚合物胶束的经典方法，但一般透析法药物装载包封效率不高，没有被包封的在水中的药物回收困难，不是很适用于工业化大规模生产[Soga，O.Biodegradable thermosensitive polymers：synthesis，characterization and drug deliveryapplications，Ph.D Thesis，Utrech University，2006]。由于大多数所用聚合物是水不溶的，也难溶于乙醇，透析法或溶剂挥发法一般使用有毒的有机溶剂溶解聚合物，这样溶剂的彻底除去将很不容易。

目前癌症化疗中最困难的问题之一在于肿瘤的多药耐药(multidrug resistance，MDR)性，但载有抗肿瘤药物的聚合物胶束通过细胞内吞作用(endocytosis)绕开P-糖蛋白(P-glycorprotein)避免药物经胞外分泌(exocytosis)外流，可以被具有多药耐药性的肿瘤细胞大量吸收，通过细胞靶向和细胞质内可控释放抗肿瘤药物是降低肿瘤化疗对正常细胞伤害和克服肿瘤化疗中耐药性问题的关键。因此需要设计和合成一种全新型的多功能聚合物胶束纳米粒子，它在储存运输和体液循环时很稳定地包覆药物，经肿瘤靶向进入细胞后很快降解释放出所载的有毒药物。实现这一目标的最佳选择是引入含双硫键的连接，因为双硫键在体液循环时稳定(大约相当于2μM二硫苏糖醇DTT浓度)，在细胞内还原条件下(大约相当于10mM DTT浓度)很快裂解断裂[Chari R.V.J.Targetedcancer therapy：conferring specificity to cytotoxic drugs，Accounts of Chemical Research，2008，41(1)，98-107]。日本Kataoka等最近综述了使用高分子胶束装载抗癌药物用于预临床和临床的研究进展[Yasuhiro Matsumura，and Kazunori Kataoka，Preclinical and clinicalstudies of anticancer agent-incorporating polymer micelles，Cancer Sci，2009，100(4)，572-579]，但未涉及引入含双硫键连接的高分子胶束药物载体。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种还原敏感性的两亲性嵌段共聚物及其胶束；该共聚物毒性很低；并且可以溶解在毒性很低的溶剂乙醇中，或者可以溶解在低温的水中；使用该共聚物制备胶束和装载药物方法简单，药物装载包封效率很高，并且不需要使用有毒的有机溶剂。

本发明提供的技术方案是：一种还原敏感性的两亲性嵌段共聚物，其结构为：

其中R₁＝H，或者CH₃；R₂＝H，或者CH₃；R₃为憎水性基团；m为聚乙二醇的聚合度，取值范围为20-1000；n＝2-18；x∶y为3-0.25；还原敏感性的两亲性嵌段共聚物的分子量在5千-30万之间。

这种还原敏感性的两亲性嵌段共聚物，含亲水段组分聚乙二醇和疏水段组分，其中疏水段组分含有还原可降解的双硫键连接憎水性基团侧链的单体单元和甲基丙烯酸聚乙二醇酯或者丙烯酸聚乙二醇酯单体单元，该疏水段组分在还原条件下因双硫键连接断裂失去憎水性基团使疏水段组分转变成亲水性。通过自由基共聚合制备，通过核磁共振谱测试共聚物的单体单元的组成(x、y的比例)，通过凝胶渗透色谱GPC测试共聚物的分子量。其中m、n的值分别由所用大分子引发剂和原料单体确定。