[发明专利]一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成及制剂领域，更具体的说，本发明涉及的是一种氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

氯法拉滨(clofarabine，商品名为Clolar)是第二代嘌呤核苷酸类似物，由美国Genzyme公司研发，2004年12月28日美国FDA快速审批并批准其用于治疗儿童难治性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)，患者此前至少已接受过2种疗法治疗而无效者。本品2005年1月已在美国首次上市，作为目前唯一可以特异性用于儿童白血病的化疗药，其治疗白血病总缓解率高，且耐受好，无不可预知的不良反应。第二年，2006年5月，欧盟委员会批准本品上市，用于治疗ALL并可用于治疗儿童ALL。

氯法拉滨，其化学名称：2-氯-9-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺；2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amine，分子式：C₁₀H₁₁ClFN₅O₃，分子量：303.68，其化学结构式如下：

申请号为CN200610113470.4，名称为“一种高纯度氯法拉滨的制备方法”中公开了一种氯法拉滨的制备方法，包括将2-氯腺嘌呤及1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-α-D-阿拉伯糖，在碱性条件和适当温度下于溶剂中反应后分离，得到基本纯的2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-β-D-阿拉伯糖基)腺嘌呤，在碱性条件下水解得到高纯度氯法拉滨。按照该申请中的方法，通过控制中间体合成中的反应条件来控制其异构体的生成，然后分出基本纯的化合物中间体，再经水解脱羟基保护基合成氯法拉滨，避免在生成异构体后再精制去除，进而较容易地制备高纯度的氯法拉滨。虽然该方法可以有效减少氯法拉滨产品中“α-型异构体”杂质的含量，避免了多次纯化的后续步骤，但是其产品的收率还是偏低。

申请号为CN200610045474.3，名称为“氯法拉滨组合物”的专利申请中公开了一种含有氯法拉滨的药物组合物，具体地说，涉及一种含有氯法拉滨的非肠胃道给药的组合物。本发明的氯法拉滨组合物，含有临床有效剂量的氯法拉滨和药学上可接受的助溶剂，所述的助溶剂为烟酰胺或葡甲胺；所述的氯法拉滨与助溶剂的重量比例为1∶0.25-40。所制备的氯法拉滨组合物，具有良好的溶解度和稳定性，便于运输、贮存和使用。

申请号为CN200710130904.6，名称为“一种氯法拉滨冻干粉针剂及其制备方法”，含有氯法拉滨以及至少一种生物可接受的赋形剂，氯法拉滨和赋形剂的重量配比为1∶10～50，所述的赋形剂选自甘露醇和乳糖中的一种，优选的是甘露醇，其制备方法为“取氯法拉滨加注射用水使溶，再加入赋形剂，搅拌混匀，过滤，灌装，部分加塞，装盘，预开启冷冻机，利用导热油对板层制冷，直至板层温度达到-40～-45℃，迅速将灌装于无菌西林瓶中的氯法拉滨溶液送入至冻干机，关闭箱门，并保持板层温度-40～-45℃使样品温下降，当样品达到-40℃时，停止板冷，开启冷凝器，同时利用掺冷继续保持该品温3小时，当冷凝器温度达-40℃，开启真空系统，保温结束后开始分四阶段升华干燥，压塞，出箱，轧口。该申请中不需要加入增溶剂，也不需要用过量的酸来提高氯法拉滨溶解度，单纯靠改变其冻干曲线来获得冻干粉针剂，其澄清度和复溶性都不好。

申请号为200610113476.1，名称为“氯法拉滨的静脉给药制剂及其制备方法”的专利申请中公开了一种氯法拉滨或其可药用盐的经脉注射液及其制备方法，其涉及的注射液配方中辅料主要是氯化钠或葡萄糖，并且注射液具有高的热稳定性，用于儿童难治性及复发性急性淋巴细胞性白血病的治疗。

申请号为200810067081.1，名称为“氯法拉滨的合成方法”的专利申请中公开了一种氯法拉滨的合成方法。它以1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖为起始原料，经与溴化氢的二氯甲烷溶液发生重排反应、再与磺酰氯和咪唑反应，在氟化氢水溶液的醋酸溶液中发生溴代反应，最后在氢氧化锂条件下脱苯甲酰基保护即得氯法拉滨。