[发明专利]多索茶碱小容量静脉注射液及其制备方法和质量控制方法

说明书

技术领域  本发明涉及一种多索茶碱小容量静脉注射液，特别涉及一种等渗的多索茶碱小容量注射液及其制备方法。

背景技术  多索茶碱为一种黄嘌呤类的抗哮喘药。在80年代由意大利ABC公司上市，国外上市的剂型有小容量注射液、片和糖浆，其中小容量注射液的使用方法为稀释后静脉滴注，没有静脉推注给药的方式。

在中国，2000年由黑龙江华星制药集团股份有限公司开发上市了多索茶碱注射液(大容量和小容量)、片剂，后来又陆续开发了缓释胶囊、颗粒和口服溶液等多种剂型，上述剂型的上市，极大的丰富了多索茶碱的临床给药形式。但是，对于哮喘病的治疗，最有临床意义的还是注射给药。哮喘的急性发作非常普遍，而临床可供选择的用于急救的哮喘药物最有效的即为茶碱类，其中氨茶碱和茶碱的治疗指数和安全指数接近，多索茶碱注射液的安全范围要大的多。虽然注射给药有很大的优点，现有的多索茶碱注射液仍然存在着渗透压偏低的问题，按照该药品的使用说明书，当在100ml的5％的葡萄糖注射液或0.9％的氯化钠注射液中加入3支10ml的多索茶碱注射液时，渗透压将最低会降到207mOsmol/kg，因人体体液和血液渗透压的范围为280--310mOsmol/kg，所以目前多索茶碱注射液在临床使用时溶液的渗透压和人体血液的渗透压相差很远，，在临床上会带来很大的安全隐患。

人体细胞内外渗透压的取得平衡，是依靠细胞内外之间水分的移动。当细胞外液比细胞内液的渗透压高时，水分由细胞内流向细胞外，反之则由细胞外流向细胞内。若细胞外液的渗透压小于细胞内液的渗透压时，细胞内水分随之外流，使细胞发生皱缩和变形，这种溶液属高渗液；若细胞外液的渗透压大于细胞内液的渗透压时，部分水分被吸入红细胞内，使之肿胀，这种溶液属低渗液。无论渗透压降低而造成溶血，还是渗透压的增高将造成患者红细胞萎缩，都是严重危及患者的健康。

虽然，通过氯化钠、葡萄糖等物质调节注射液的渗透压为本领域技术人员所公知，比如市售的100ml的大容量的多索茶碱氯化钠或葡萄糖注射液，临床上渗透压问题得到了些改善，但是由于非等渗大量多索茶碱溶液(20--30毫升，渗透压为20mOsmol/kg)的加入后，该溶液会变为低渗溶液且注入的体积较大(130毫升)。临床上如果大量注入低渗溶液，会使人感到头胀、胸闷、严重的可发生麻木、寒战、高热、甚至尿中出现血红蛋白。所以解决小容量多索茶碱注射液给药时的渗透压过低的问题，临床上是非常迫切和必须的，也能大大增加临床上的安全性。

发明内容  本发明目的是提供了一种等渗的多索茶碱小容量注射液。

本发明另外一个目的是提供了上述小容量注射液的制备方法。

本发明还提供了一种多索茶碱小容量注射液的质量控制方法。

本发明的多索茶碱小容量静脉注射液，其中静脉注射液的制剂单位为1-20ml，多索茶碱的重量百分浓度为1-4％，静脉注射液为等渗溶液，静脉注射液的等渗值在257～340mOsmol/kg。

本发明的等渗的多索茶碱小容量静脉注射液，其中静脉注射液的等渗值为265～331mOsmol/kg。

本发明的等渗的多索茶碱小容量静脉注射液，其中等渗溶液的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、右旋糖酐单独一种或混合使用。

本发明的多索茶碱小容量静脉注射液，其中等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖，制剂单位为10ml和20ml，多索茶碱的重量百分浓度为1％和1.5％。

本发明的多索茶碱的小容量静脉注射液，还需加入pH调节剂，pH调节剂的选自盐酸、氢氧化钠，其中盐酸的浓度为1mol/L、氢氧化钠的浓度为0.1mol/L。

本发明的等渗的多索茶碱小容量静脉注射液的制备方法为：用注射用水制备含有多索茶碱及渗透压调节剂的浓配步骤，用pH调节剂的调节pH值步骤，脱碳过滤步骤，中间体控制步骤，分装步骤，和灭菌步骤。

本发明的等渗的多索茶碱小容量静脉注射液的制备方法，其中中间体控制步骤中，多索茶碱含量应为标示量的95-105％、pH值应为4.5-6.5，灭菌步骤中，灭菌条件为115℃、蒸汽灭菌30min。

本发明的多索茶碱小容量静脉注射液的质量控制方法，包括有关物质测定、含量测定、pH值测定、细菌内毒素测定、鉴别，还包括渗透压测定：取所述的多索茶碱小容量静脉注射液，照2005年版中国药典的渗透压摩尔浓度测定法测定，应为268.2～327.8mOsmol/kg。

下面对本发明进一步说明：