[发明专利]一种普伐他汀钠晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域。特别涉及一种普伐他汀钠的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

普伐他汀钠化学名为1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基、8-(2-甲 基-1-氧丁氧基)-1-奈庚酸单钠盐，英文名为1-naphthaleneheptanoid acid，1，2，6，7， 8，8a-hexahydro-β，δ，6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-， mono sodium salt，结构式如下，

普伐他汀为3一羟基-3一甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂，可 以使胆固醇合成受到抑制，具有明显的降脂作用，临床用于饮食限制仍不能控制的原发性高 胆固醇血症，同时还具有抑制炎症，改善血管内皮功能，稳定斑块，抗血小板聚集和多种降 脂作用，可从多个方面保护急性冠状动脉综合症(acutecoronary syndrome，ACS)患者的 心脑血管，降低ACS的死亡率。最近的研究表明，他汀类药还可促进急性缺血后的血管新生 、加速球囊损伤血管的再内皮化并减少新内膜形成。

普伐他汀钠为水合或无水、溶剂化或未溶剂化的普伐他汀一钠盐。

普伐他汀钠的晶体具有多种晶型，目前从专利文献的报道中有如下晶型和无定形：

在US4537859，US4448979及其各自的同族专利中报道了无定形普伐他汀钠及其制备方法 。无定形普伐他汀钠自身存在不稳定等缺陷，对光、温度、湿度等环境因素敏感，不易长期 保存。

在US

http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser？Sect1＝PTO1&Sect2＝HITOFF&d＝PALL&p＝1&u＝％ 2Fnetahtml％2FPTO％2Fsrchnum.htm&r＝1&f＝G&l＝50&s1＝6740775.PN.&OS＝PN/6740775&RS＝PN/6 740775http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser？Sect1＝PTO1&Sect2＝HITOFF&d＝PALL&p ＝1&u＝％2Fnetahtml％2FPTO％2Fsrchnum.htm&r＝1&f＝G&l＝50&s1＝6740775.PN.&OS＝PN/6740775&R S＝PN/67407756740775及其同族专利报道了一种晶型的普伐他汀钠及其制备方法。先将普伐 他汀钠溶解于某种溶剂，然后加入另一种溶剂，在降温过程中析出晶体。

专利US 7262218及其同族专利报道了A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、H1型 、I型、J型、K型、L型普伐他汀钠及其制备方法。该方法中普伐他汀钠结晶是在约-10℃ -10℃温度下进行的，操作温度低、能耗较大。

专利US/2006/0194984及其同族专利报道了T型晶体及B、D、T晶型的制备方法。方法为 将特定晶型普伐他汀钠悬浮于特定溶剂，过滤降低水分含量以得到某种晶型的普伐他汀钠晶 体。缺点是原料要求苛刻，需特定晶型的普伐他汀钠作为原料。且其干燥过程需分级干燥， 比较繁琐。

A.P.Marti′n-Isla′n等报道了M晶型的普伐他汀钠及其制备方法，通过蒸发溶剂得 到产品，经实验验证，重复性不强。

除以上操作限制外，通过实验验证，文献中各种方法所得产品普遍存在晶体粒度较小， 晶浆黏稠，过滤困难等缺点。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提出一种普伐他汀钠晶型及其制备方法。

本发明公开了一种普伐他汀钠晶体的晶型，该晶型定名为U晶型。

本发明的一种普伐他汀钠晶体的晶型：