[发明专利]他克莫司眼用乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，更具体涉及一种他克莫司眼用乳剂及其制备方法。

背景技术：

各种原因引起的角膜病是目前国内最主要的致盲角膜病，每年患病人数达百万以上，角膜移植手术是治疗此类疾病的最主要方法，而角膜移植手术后的免疫排斥反应是目前的一大难题。糖皮质激素是防治术后移植排斥反应的主要手段，但其长期应用不仅可导致多种并发症，而且往往不能有效地抑制高危角膜移植术后的排斥反应。近年来环孢素A在眼科的应用越来越广泛，但是环孢素滴眼液溶剂为油性，其滴入眼后对眼睛有很强的刺激性，患者通常不能耐受，且有过敏现象发生。临床试验表明，他克莫司在心、肺、肠、骨髓等移植中的应用有很好的疗效。同时其在治疗自身免疫性眼病、眼过敏性疾患，以及角膜移植后的免疫排斥反应均有良好的疗效。其作用机制与环孢霉素A(CsA)相似，免疫抑制活性较环孢霉素A强100倍，而毒副反应发生率较低。

他克莫司(Tacrolimus，FK506)是1984年日本学者在筑波地区从土壤真菌中提取的一种大环内酯类新型免疫抑制剂，由一个半酮基，α、β双酮基及23个环组成，其分子式为C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O，分子量为822.5。室温下呈白色结晶或晶状粉末，不溶于水，水中溶解度1～2μg·ml^-1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。呈亲脂疏水性，其熔点为127～129℃。

其化学结构如下：

他克莫司的结构式

其作用机制是通过抑制相关细胞因子转录因子的活性来抑制淋巴细胞活化。他克莫司进入细胞后先与受体蛋白FKBPl2结合为FK506-FKBP12，此复合物再与钙调磷酸酶高亲和性结合并抑制其活性，最终抑制IL-2的转录，阻断Ca²⁺依赖性细胞的活化途径，细胞因而受到抑制，从而发挥强大的免疫抑制作用。

目前，已上市制剂主要为口服制剂和注射液，均为日本进口。但其全身给药常见不良反应有震颤、头痛、感染、感觉异常、神经毒性和肾功能减退。偶有腹泻、血肌酐增高、失眠、血糖增高、胸痛和恶心等其他不良反应。将他克莫司制备成眼用制剂，具有安全、高效、无全身毒副作用的特点，且目前尚无眼用制剂上市。

目前他克莫司滴眼液为医院自制的油性滴眼液。而油性不适合临床直接应用于眼部疾病的治疗。如果将其直接滴入眼部，会对眼部产生刺激作用并引起视觉模糊和粘度不适感，还会加重某些眼部疾病，如干眼症。

发明内容

本发明的目的是提供一种他克莫司眼用乳剂及其制备方法，解决现有技术中他克莫司为口服制剂和注射液而带来对人体较大毒副作用等问题，将他克莫司制备成眼用乳剂，其具有生物相容性好、对眼部刺激性小、长期使用无毒副作用等优点，是一种有效的眼用新药，能应用于临床，具有广阔的开发前景。

本发明的他克莫司眼用乳剂，其特征在于：所述他克莫司眼用乳剂的各原料组分包括：他克莫司0.01～0.5g/ml；油相0.2～7.0g/ml；乳化剂0.1～10.0g/ml；辅助乳化剂0～2g/ml；渗透压调节剂0.1～10g/ml；抗氧剂0～0.5g/ml；防腐剂0～0.6g/ml；pH调节剂用量为调节乳剂的pH值至5～9；余量是注射用水。

本发明的显著优点为：

本发明采用安全、无刺激性的表面活性剂作为乳化剂，适合应用到眼部敏感部位，具有舒适度高、无刺激性、生物相容性好、长期使用无毒副作用等优点。其应用于眼科角膜移植排斥反应、眼部角膜结膜干燥症(KC)、眼过敏性疾患等的治疗。本发明首次将他克莫司制备成眼用乳剂，眼用乳剂直接作用于患处，能充分有效地发挥作用，可减少口服药物引起的胃肠道刺激、神经毒性和其他副作用。本产品的开发成功，不仅可以填补国内外眼科用药的空白，还可带来很好的社会和经济效益。

本发明采用超声剪切和高压均质工艺制备得到的他克莫司眼用乳剂乳滴平均粒径小于300nm，制备工艺简单，重复性良好；配料比例得当，可获得粒径均一范围在100nm的微粒；该体系均有相当好的热力学稳定性，可以反复灭菌；既适合于实验研究，又适合于工业大生产。

经过其他药物试验表明：该体系适合于作为难溶性药物的传递体及载体应用。

附图说明

图1为实施例1他克莫司眼用乳剂A粒径分布图。

图2为实施例2他克莫司眼用乳剂B粒径分布图。

图3为实施例3他克莫司眼用乳剂C粒径分布图。

具体实施方式