[发明专利]一种左氧氟羧酸的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种水解左氧氟环合酯制备左氧氟羧酸的生产方法。

背景技术

左氧氟羧酸(Levofloxacin carboxylic acid)是一种重要医药中间体，主要用于制备第

三代氟喹诺酮类抗菌药物左氧氟沙星(Levofloxacin)，其化学名为(-)-(S)-9，10-二氟 -2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3，-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，CAS号为 100986-89-8，结构式如I所示：

左氧氟羧酸为白色至类白色结晶性粉末，可通过水解左氧氟环合酯来制备。目前左氧氟 环合酯的水解工艺有酸性水解和碱性水解，但生产企业一般采用在酸性条件下水解左氧氟环 合酯，制得的左氧氟羧酸色泽好、含量高，且生产过程稳定。上述酸性水解工艺的合成过程 如下：

在酸性条件下水解左氧氟环合酯得到左氧氟羧酸的方法有多种，且均有相应的专利报道 。

CN1371904A、EP1236718B1及其同族专利(US6590101B2、KR20020069152A、 MXPA02001943A)公开了将左氧氟环合酯投入醋酸-硫酸-水体系中，在加热条件下进行水解 制得左氧氟羧酸。

ES2055656、EP0206283、US5521310、CN1357547A等专利公开了将左氧氟环合酯投入醋 酸-盐酸-水体系中，在加热条件下进行水解制得左氧氟羧酸。

工业化生产左氧氟羧酸时，发现上述两种水解方法均存在一定的缺陷：采用醋酸-硫酸 -水混合体系水解左氧氟环合酯时，不仅对设备的腐蚀性较大，而且因浓硫酸的强氧化性和 脱水性给生产过程的安全性带来隐患；在醋酸-盐酸-水混合体系中水解左氧氟环合酯时，因 浓盐酸中氯化氢的强挥发性，作业场所不仅氯化氢气体的刺激性重、环保性差，而且水解液 混合体系中盐酸浓度难于恒定，会引发生产工艺的不稳定。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种水解左氧氟环合 酯制备左氧氟羧酸的改进工艺，以避免腐蚀设备，提高生产时的安全和环保。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种左氧氟羧酸的制备工艺，其特征在于由磷酸、 C₂-C₄有机一元酸和水组成水解混合液，将左氧氟环合酯投入所述的水解混合液中，在 85-125℃下进行水解反应，然后依次经降温、析晶、过滤、漂洗和干燥，制得左氧氟羧酸。

上述的制备工艺，所述的C₂-C₄有机一元酸为乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸中的一种或者 多种，优选为丙酸或乙酸。

上述的制备工艺，在所述的水解混合液中，磷酸的重量百分含量为3-10％，优选为5-7％ ；有机酸的重量百分含量为50-82％，优选为60-70％；水的重量百分含量为15-45％，优选为 25-33％。

上述的制备工艺，左氧氟环合酯与水解混合液的重量比为1∶3-10，优选为1∶5-6。

上述的制备工艺，左氧氟环合酯于水解混合液中的水解温度为85-125℃，优选为 95-115℃；水解时间为3-15小时，优选为6-8小时。

本发明经产业化实际应用，具有以下有益效果：不仅使左氧氟环合酯可水解完全(HPLC 归一法：左氧氟环合酯残留量＜0.5％)，制得的左氧氟羧酸色泽好(白色晶体)，含量高(≥ 99.5％)，而且解决了现有二种水解左氧氟环合酯工艺所存在的技术缺陷及相关问题。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述。

具体实施方式

实施例1异丁酸∶磷酸∶水(110∶9∶45，w/w/w)