[发明专利]壳－核双层微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种制药技术领域的制剂制备方法，尤其是一种壳-核双层微球的制备 方法。

背景技术

制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需 要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制 备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释或控释剂型 ；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等 ；基因重组技术用于治疗蛋白的表达和生产的20多年以来，到目前为止，已有30多个蛋白药 物产品投入临床使用，近200个在审批和研发过程中，涌现出一批诸如安进(Amgen)、基因技 术(Genentech)等一批新的大型医药公司。相对于蛋白大分子药物本身的快速发展，其剂型 技术进展缓慢。一方面，蛋白大分子药物口服不吸收、体内半衰期短，需要注射给药；另一 方面，许多何尔蒙、细胞因子类的蛋白药物治疗周期长，长期而频繁地注射成为必须，也影 响患者顺应性的主要原因。缓释蛋白药物的剂型的研发，由于在制备微粒过程导致活性的损 失诸如W/O/W法制备的微球易突释等缺点。发展制备具有活性保护的蛋白微球又可以提高包 封率和减少突释的方法势在必行。人们为了减少突释研究了制备双层微球，但是到目前还是 不能解决这一难题。

经对现有技术文献的检索发现，[Meng Shi，Yi-Yan Yang，Cheng-Shu Chaw， Suat-Hong Goh，Shabbir M.Moochhala，Steve Ng，Jorge Heller，Double walled PLA/PLGA microspheres：encapsulation of water-soluble and water-insoluble proteins and their release priorities，Journal of Controlled Release 89(2003) 167？77]，[Meng Shi，Yi-Yan Yang，Cheng-Shu Chaw，Suat-Hong Goh，Shabbir M. Moochhala，Steve Ng，Jorge Heller，双层POE/PLGA微球：包封水溶性和水不溶性蛋白 和它们的释放特点，控制释放杂志，89(2003)167-177]Meng Shi等人在该文献报道了利 用W/O/W方法把牛血清白蛋白(BSA)和环孢霉素A(CyA)的包封在PLGA/PLA壳-核微球里。 该文献利用W/O/W最见的复乳法来制备双层微球，而复乳法的油水界面是公认的蛋白杀手， 导致水溶性的蛋白在该界面的聚集，同样致使包封率也不高，存在不完全释放和突释。 [Morita T.，Sakamura Y.，Horikiri Y.，Suzuki T.，Yoshino H.，Protein encapsulation into biodegradable microspheres by a novel S/O/W emulsion method using poly(ethylene glycol)as a protein micronization adjuvant，Journal of Controlled Release 69(2000)435？44]，(Morita T.等人在该文献报道了利用新 S/O/W乳化法制备载蛋白微球。只是改变了表面活性剂以前报道较多的是用PVA，在这篇文 献改用PEG。但是仍然不能克服包封率低，存在突释和不完全释放的缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种壳-核双层微球的制备方法。使其 制备的微粒表面光滑圆整，均匀度好，颗粒规整无粘连；包封率高，突释小，载药量高。

本发明是通过以下技术方案实现的：