[发明专利]胰岛素缓释微米球组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种生物制药技术领域的组合物及其制备方法，尤其是一种胰岛素缓释 微米球组合物及其制备方法。

背景技术

制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需 要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制 备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释或控释剂型 ；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微米球制剂 等；基因重组技术用于治疗蛋白的表达和生产的20多年以来，到目前为止，已有30多个蛋白 药物产品投入临床使用，近200个在审批和研发过程中，涌现出一批诸如安进(Amgen)、基因 技术(Genentech)等一批新的大型医药公司。相对于蛋白大分子药物本身的快速发展，其剂 型技术进展缓慢。一方面，蛋白大分子药物口服不吸收、体内半衰期短，需要注射给药；另 一方面，许多何尔蒙、细胞因子类的蛋白药物治疗周期长，长期而频繁地注射成为必须，也 影响患者顺应性的主要原因。缓释蛋白药物的剂型的研发，由于在制备微粒过程导致活性的 损失诸如W/O/W法制备的微米球易突释等缺点。发展制备具有活性保护的蛋白微米球又可以 提高包封率和减少突释的方法势在必行。人们为了减少突释研究了制备双层微米球，但是到 目前还是不能解决这一难题。

经对现有技术文献的检索发现，[Claudia Klingler，Bernd W.Müller，Hartwig Steckel，Insulin-micro-and nanoparticles for pulmonary delivery，International Journal of Pharmaceutics，377(2009)173-179]，[Claudia Klingler，BerndW.Mü ller，Hartwig Steckel，胰岛素的微纳米粒用于肺部给药，国际药学杂志，377(2009) 173-179]Claudia Klingler等人在该文献报道了利用喷雾干燥的方法制备2μm的颗粒用于 肺部给药，但是在用药安全、方便仍然存在非常大的问题，正如曾经参加了Exubera早期临 床试验的洛杉矶查尔斯德鲁大学(Charles R.DrewUniversity)医学教授Mayer Davidson说 ：“Exubera(胰岛素的吸入剂)的体积比较大，使用起来不方便。另外，使用Exubera的患 者还需要使用长效胰岛素来维持血糖的水平，并需要定期进行肺功能检测。”辉瑞Exubera 撤市之后，诺和诺德也终止了吸入性胰岛素的开发。该文献利用W/O/W最见的复乳法来制备 双层微米球，而复乳法的油水界面是公认的蛋白杀手，导致水溶性的蛋白在该界面的聚集， 同样致使包封率也不高，存在不完全释放和突释。[Yadong Hah，Huayu Tian，Pan He， Xuesi Chen，Xiabin Jing，Insulin nanoparticle preparation and encapsulation into poly(lactic-co-glycolic acid)microspheres by using an anhydrous system， International Journal of Pharmaceutics 378(2009)159-166]，[Yadong Hah等人在该 文献报道了制备胰岛素的纳米粒及利用S/O/O乳化法进一步被包裹在PLGA微米球里，国际 药学杂志，378(2009)159-166]。他们利用文献[Zhang，X.F.，Hu，J.L.，Chen，X.S.， Jing，X.B，2005.Preparation and characteri-zation of biodegradable insulin-loaded microspheres.Chem.J.Chin.U 26，554？57.]的方法等电点沉淀法制 备纳米粒，然后再微囊包形成PLGA微米球，但是制备的纳米胰岛素的颗粒仍然不是球形，而 是立方体形和其它不规则的形状，这也不利于进一步包封；制备微米球利用了大量的难于除 去的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、玉米油、乙醚、和乙醇等这些溶剂对环境及微米 球的质量造成极大的质量控制麻烦等缺点。

发明内容