[发明专利]雷沙吉兰制剂、其制备及用途

说明书

本申请要求2008年1月11日提交的美国临时申请61/010,860的权益，所述美国临时申请的内容通过引用结合于本文中。

本申请中，参考了各种出版物、公开的专利申请和专利。这些文献的全部公开内容通过引用结合于本申请中以更全面地描述本发明所属领域的现有技术。

发明背景

美国专利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514公开了R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满(“R-PAI”)，也作为雷沙吉兰为人所知。雷沙吉兰已报道为B型单胺氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂并可通过抑制脑中MAO-B来治疗帕金森病和各种其它病症。

通过引用结合于本文中的美国专利6,126,968和PCT申请公开号为WO 95/11016公开了包含雷沙吉兰的药物组合物。

通过引用结合于本文中的PCT申请公开号为WO 2006/014973公开了包含雷沙吉兰的药物组合物。

采用单胺氧化酶(“MAO”)抑制剂过程中关心的一个问题是存在高血压危象(也称为“奶酪效应”(cheese effect))风险(Simpson，G.M.和White K.″Tyramine studies and the safety of MAOI drugs.″J ClinPsychiatry.1984 Jul；45(7 pt 2)：59-91.)。这种效应由外周MAO的抑制引起。在胃中发现了高浓度的外周MAO。

帕金森病患者中关心的另一问题是许多患者会有胃排空延迟(Pfeiffer，R.F.和Quigley，E.M.M.″Gastrointestinal motility problems in patientswith Parkinson′s disease：Epidemiology，pathophysiology，andguidelines for management，″CNS-Drugs，1999，11(6)：435-448；Jost，W.H.，″Gastrointestinal motility problems in patients withParkinson′s disease：Effects of antiparkinsonian treatment andguidelines for management″，Drugs and Aging，1997，10(4)：249-258)。胃排空延迟(胃滞留)可引起外周MAO抑制提高并可导致奶酪效应。表示作为最初的单一治疗及多旋多巴的辅助治疗的原发性帕金森病体征和症状的治疗。雷沙吉兰，的活性成分，被快速地吸收，在约1小时达到血浆浓度峰值(C_max)。雷沙吉兰的绝对生物利用度为约36％。(Product Label，May2006)。

当药物与高脂肪膳食一起摄入时，尽管C_max和暴露(exposure)(AUC)分别降低了约60％和20％，但食物不会影响雷沙吉兰的T_max。因为AUC没有受到明显影响，可与食物一起或不与食物一起给药。(Product Label，May 2006)。

稳态下的平均分布容积为87L，表明雷沙吉兰的组织结合率超过血浆蛋白结合率。血浆蛋白结合率为88-94％，其中在1-100ng/mL浓度下对人白蛋白的平均结合率为61-63％。(Product Label，May 2006)。

在排泄之前，雷沙吉兰在肝内发生几乎完全的生物转化。雷沙吉兰的代谢通过两种主要路径进行：N-脱烷基化作用和/或羟基化作用，得到1-氨基茚满(AI)、3-羟基-N-炔丙基-1氨基茚满(3-OH-PAI)和3-羟基-1-氨基茚满(3-OH-AI)。体外试验显示雷沙吉兰代谢的两种路径都依赖于细胞色素P450(CYP)体系，其中CYP1A2为参与雷沙吉兰代谢的主要同功酶。雷沙吉兰及其代谢物与葡糖苷酸的共轭物和随后的尿排泄物是主要的消除路径。(Product Label，May 2006)。

口服14C-标记的雷沙吉兰后，主要通过尿，其次通过粪便排出(7天内总剂量的62％在尿中，而总剂量的7％在粪便中)，38天内计算的总回收率达到剂量的84％。不到1％的雷沙吉兰以原药形式从尿中排泄。(Product Label，May 2006)。