[发明专利]抗CCR5的afucosylated抗体及其用途

说明书

本发明涉及抗CCR5的afucosylated抗体、生产所述抗体的方法、包含所述抗体的药物组合物，及所述抗体在治疗炎症病况(例如急性和慢性移植排斥)中的用途。

发明背景

已知趋化因子及其受体通过介导白细胞运输参与同种异体移植排斥。Panzer，U.等人(Transplantation 78(2004)1341-50)报导过在急性人同种异体移植排斥中的CCR5阳性T细胞募集，Luckow，B.等人(Eur.J.Immunol.34(2004)2568-78)在CCR5缺乏的动物中观察到移植物内金属蛋白酶水平的降低和动脉硬化。另外，Gao，W.等人(Transplantation 72(2001)1199-1205)证明，在用CCR5特异性单克隆抗体处理的小鼠和CCR5缺乏的小鼠中具有延长的同种异体移植存活。Schroeder，C.等人，J.Immunol.179(2007)2289-2299探讨了一种CCR5拮抗剂在食蟹猴(cynomolgus)心脏同种异体移植模型中的作用以研究在炎症和同种异型免疫中的CCR5调节。此外，一个在人移植受体同龄群组中的回顾性研究揭示CCR5缺乏患者(δ32)显示了延长的同种异体移植存活(Fischereder，M.，等人，Lancet 357(2001)1758-1761)。

在实验模型中，由于受体-配体相互作用的冗余性，单种趋化因子的缺乏或阻断不能保护同种异体移植免受急性排斥(Fischereder，M.，等人，Lancet 357(2001)1758-1761；Gao，W.，等人，Transplantation 72(2001)1199-1205；Hancock，W.W.，等人，Curr.Opin.Immunol.12(2000)511-516；Hancock，W.W.，等人，Curr.Opin.Immunol.15(2003)479-486)。

WO 01/78707涉及抑制移植排斥的方法，所述方法包含施用CCR5功能的拮抗剂。

单克隆抗体经细胞介导的效应子功能可通过改造其寡糖组分而增强，如Umana，P.，等人，Nature Biotechnol.17(1999)176-180和US6,602,684所述。在癌症免疫治疗中最广泛使用的IgG1型抗体是在每个CH2结构域的Asn297具有保守的N-连接的糖基化位点的糖蛋白。Asn297连接的2个复杂双触角寡糖埋藏在CH2结构域之间，和多肽骨架形成广泛的接触，它们的存在对抗体介导的效应子功能(例如抗体依赖性细胞毒作用(ADCC))是必需的(Lifely，M.R.，等人，Glycobiology 5(1995)813-822；Jefferis，R.，等人，Immunol.Rev.163(1998)59-76；Wright，A.和Morrison，S.L.，Trends Biotechnol.15(1997)26-32)。Umana，P.，等人，Nature Biotechnol.17(1999)176-180和WO 99/54342显示了在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中过表达β(1，4)-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III(″GnTIII″)，一种催化分叉的寡糖形成的糖基转移酶，显著增加了抗体在体外的ADCC活性。N297的糖组成的改变或消除也影响其与FcγR和C1q的结合(Umana，P.，等人，Nature Biotechnol.17(1999)176-180；Davies，J.，等人，Biotechnol.Bioeng.74(2001)288-294；Mimura，Y.，等人，J.Biol.Chem.276(2001)45539-45547；Radaev，S.，等人，J.Biol.Chem.276(2001)16478-16483；Shields，R.L.，等人，J.Biol.Chem.276(2001)6591-6604；Shields，R.L.，等人，J.Biol.Chem.277(2002)26733-26740；Simmons，L.C.，等人，J.Immunol.Methods 263(2002)133-147)。