[发明专利]抗细菌组合物

说明书

1.发明领域

本发明涉及治疗或预防病原细菌感染的抗细菌组合物和方法。更具体来说，本发明涉及用于治疗或预防细菌感染和与其相关的疾病的抗细菌药物组合物。本发明的其它方面、目的和优势从下面的描述来看是显而易见的。

2.发明背景

肠上皮围圈住肠腔中的细菌，从而允许宿主收获其自身无法合成的原核生物代谢产物，同时保护宿主免遭感染。由于上皮细胞经常暴露于胃肠道的微生物群，其也是很多病原体的主要进入点。为了防止宿主感染，上皮细胞表达各种模式识别受体(PRR)如Nod2来提供抵御入侵的第一道防线。PRR是先天免疫系统的基本组分。它们识别存在于细菌、卵菌、线虫、真菌、病毒和昆虫中的保守基序，并在宿主中触发对入侵微生物直接的可测且靶向的反应(Ting JPY和Davis BK，2005)。

包括Nod、Nalp和植物R蛋白家族在内的许多PRR的一个共有元件是富亮氨酸重复序列(LRR)结构域。该保守富亮氨酸重复序列为LRR结构域的马蹄铁图样形状提供了结构支架，而PRR侧翼区是变化多样的多肽片段，赋予对共同微生物基序的识别(Matsushima N.等人，2005)。LRR结构域存在于从植物到人类的PRR中，并且对宿主抗病原体的抗性是必不可少的。某些含LRR蛋白的缺失或自发突变造成宿主对感染的易感性(Dangl JL和Jones JDG，2001)。无颚鱼类利用LRR结构域作为支架基于不同LRR肽序列的重组，发育新的适应性免疫系统(Pancer Z等人，2004，Alder MN等人，2005，Nagawa F等人，2007)。

在人类中，基因研究已在很多LRR中鉴定了与各种疾病(包括传染性或炎症性起源的那些疾病)易感性相关的单核苷酸多态性(SNP)(Matsushima N.等人，2005)。Nod2可能是获得最广泛研究的与疾病相关的含LRR蛋白。其赋予克罗恩病易感性，并且在许多独立的研究中已经证实其与该疾病的联系(Hugot JP等人，2001，Ogura Y等人，2001，Hampe J等人，2007，Libioulle C等人，2007，Raelson JV等人，2007，The Wellcome Trust Case Control Consortium，2007)。Nod2的LRR结构域中的突变赋予克罗恩病易感性，而Nod2的相邻NACHT结构域中的特定突变是Blau综合征(一种少见的常染色体显性紊乱，其特点是早发肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎和皮疹伴先天性指屈曲)的遗传原因(Miceli-Richard C等人，2001)。这表明Nod2 LRR结构域的特定分子功能造成对肠病的易感性。

大多数围绕Nod2的研究集中于其响应于推定配体对信号转导途径的激活。与克罗恩病最通常相关的三个Nod2 SNP在其对MDP(细菌蛋白聚糖衣外被的组分)的响应上均存在缺陷，表现出缺少NFkB易位和细胞因子的产生(Barnich N等人，2005)。相反地，克罗恩病的特征在于升高的NFkB-依赖性细胞因子产生。关于克罗恩病相关Nod2 SNP是功能突变的获得还是失去的辩论正在进行(Watanabe T等人，2004，Kobayashi KS等人，2005，Maeda S，2005)。

在利用Nod2敲除小鼠株的研究中也已经突显Nod2在保护宿主免遭细菌感染中的作用(Kobayashi KS等人，2005)。Nod2敲除对由单核细胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes)引起的口腔(但不是全身性)感染更敏感。这是个重要的发现，因为已报道克罗恩病患者显示出其胞内细菌及上皮相关细菌的实质性增加(Swidsinski A等人，2002，Darfeuille-Michaud A，2002，Liu Y等人，1995)。一些报告已经提示Nod2在预防细胞的细菌感染中的作用(Hisamatsu T等人，2003)。这些研究表明克罗恩病相关Nod2 3020insC蛋白在作为防御因子对抗胞内细菌方面的缺陷。同一组的随访研究表明抗沙门氏菌(Salmonella)感染的Nod2-依赖性保护作用依赖于线粒体蛋白grim19(Barnich N等人，2005)。Nod家族的其它成员(Nod1)也已经显示抗胞内细菌的保护功能(Zilbauer M等人，2007，Travassos LH等人，2005)。与Nod2不同，Nod1与grim19没有关系(Barnich N等人，2005)，表明Nod蛋白阻止细胞感染的机理仍有待于确定。