[发明专利]用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年1月15日提交的美国临时专利申请号61/006,457的优先权和权益，该申请的内容整体地通过引用方式并入本文。

发明领域

本发明涉及2，2′-二苯并咪唑、2，2′-二苯并噁唑和2，2′-二苯并噻唑衍生物和类似物，以及包含它们的组合物在治疗或预防与沙粒病毒家族如淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)相关的病毒疾病中的应用。与联邦资助的研究或开发有关的陈述

本文中所述的研究部分地由美国政府(批准号R43AI056525和NIHSBIR批准号R44AI056525)提供资金资助，因此美国政府可具有本发明的某些权利。

背景技术

LCMV是沙粒病毒科(Arenaviridae)家族--有包膜RNA病毒家族(2)--的原型(prototypic)成员。在啮齿类动物--天然宿主动物--中的沙粒病毒感染通常是慢性的和无症状的。几种沙粒病毒可在人类中引起严重的出血热，包括拉沙病毒(Lassa)、马秋博病毒(Machupo)、瓜纳瑞托病毒(Guanarito)和胡宁病毒(Junin)。至人类的传播可由通过雾化的啮齿类动物的分泌物与感染的啮齿类动物或其栖息地直接接触，或通过与被感染的人的体液接触而引起。LCMV见于全世界，这反映了小家鼠(Mus musculus)啮齿动物宿主的范围。沙粒病毒科含有单一的属(沙粒病毒(Arenavirus))，其基于系统发生(phylogenetic)和血清学检验分成两个主要的谱系。LCMV是旧大陆沙粒病毒(Old World arenaviruse)的成员，其包括拉沙热病毒(Lassa fever virus)，一种A类出血热病毒。

在1999年，疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control andPrevention)(CDC)鉴定并分类了潜在的生物恐怖剂作为国会倡议的一部分以提高生物恐怖主义反应能力(12)。沙粒病毒被指定为A类，其被定义为具有对公共卫生和安全最高的潜在影响、大规模传播的潜力、制造内乱的能力以及对于公共卫生准备的最大需求未满足的那些病原体。国立变态反应与传染病研究所(NIAID)不断地更新A类目录(6)，尤其是将LCMV列为A类病毒(7)。

尽管LCMV与已知引起出血热的其他沙粒病毒密切相关，但LCMV仅与非常有限数量的病例--其中患者显示出血热样症状--有关(11)。更常见地，暴露于该病毒导致特征性的疾病的二相模式(biphasic pattern)，在1-3周的潜伏期后开始出现以发热、头痛、肌痛、不适和疲劳为特征的流行性感冒样症状。在几天的恢复后，可发生疾病的第二阶段，在该阶段中患者显示脑膜炎(发热、头痛或颈强直)或脑炎(倦睡、精神错乱、感觉障碍、和/或运动异常)的症状。在1941年至1958年期间在沃尔特里德医学中心(Walter Reed Medical Center)进行的研究显示约10％的涉及中枢神经系统的热性疾病(febrile disease)是由于LCMV引起的(1，5)。虽然根据症状的严重性脑膜炎和脑炎患者需要住院和支持疗法，但感染的个体通常完全恢复而没有后遗症，尽管已有神经性聋和关节炎的报道。由LCMV感染引起的死亡率极少，发生率小于1％的病例(11)。

LCMV可从感染的孕妇传染给发育中的胎儿，导致严重的畸形形成的后果，包括脑积水、小头畸形或巨头、和脉络膜视网膜炎(14)。这些状况常常导致严重的发育迟缓、智力迟钝、失明和早产儿死亡。在美国出生的婴儿中先天性LCMV感染的发生率还没有确定(14)。

近来，在医学文献中已经报道了LCMV相关疾病的新的表现形式(3)。在2002，并再次在2005年，LCMV传播至接受来自受感染供体的移植器官后接受免疫抑制性药物治疗的患者。在8名器官接受者中，7名患者死于该感染。供体不显示LCMV感染的临床体征，并且随后的诊断性研究也没有检测到该病毒。尽管如此，在时限和各群内病毒株的种系发生匹配方面的吻合提供了关于该传染介质的起源的有力证据(3)。

对于LCMV的预防和治疗选择是有限的。没有获得许可的疫苗或FDA批准的抗病毒药物。尽管利巴韦林(ribavirin)已经显示在体外对LCMV具有有限的抗病毒活性，但仍然没有确定的数据支持其在人类中的常规应用。因此仍然有开发安全和有效的产品以免于LCMV感染的需求。