[发明专利]作为11β-羟基类固醇脱氢酶1型的调节剂的异噁唑衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新颖的式(I)的异噁唑化合物，其为11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的调节剂并且可以用于治疗与11β-HSD1活性相关的医学疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、这些化合物在制备治疗青光眼的药物中的应用以及这些化合物的制备方法。

背景技术

青光眼是多相群疾病，其中原发性开角型青光眼(POAG)最为普遍，这种疾病是导致14％总体失明的不可逆视力丧失的主要原因。其特征在于具有相应视野丧失的视神经病变，这种视野丧失与一定范围的包括眼内压升高(IOP)的危险因素相关，它能够治疗和控制。IOP通过因睫状体上皮产生房水(AH)与经过小梁网(TM)排出(Schlemm管和色素层巩膜流出途径)之间的良好平衡而得到调节。该过程可以受到皮质类固醇调节，因为用局部用皮质类固醇治疗的约三分之一的正常群体发生中度IOP升高，而实际上具有POAG的全部患者在局部用皮质类固醇疗法后均发生IOP升高[Armaly，Arch.Ophthalmol.1963，70，483-491；Armaly，Arch.Ophthalmol.1963，70，492-499；Becker，Invest.Ophthalmol.1965，4，198-205；Armaly，Arch.Ophthalmol.1967，77，747-751]。此外，患有库欣综合征的患者发生IOP升高[Sayegh等人，Ophthalmic Res.1975，7，390-394]。

羟基类固醇脱氢酶(HSDs)调节类固醇激素受体的占有率和活化，所述酶将类固醇激素转化成它们的无活性代谢物[有关近期综述参见Nobel等人，Eur.J.Biochem.2001，268，4113-4125]。存在大量类型的HSDs，其中11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSDs)催化活性糖皮质激素(例如皮质醇和皮质酮)及它们的惰性形式(例如可的松和11-脱氢皮质甾酮)互变。将可的松活化成氢化可的松的同种型11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)在肝、脂肪组织、脑、肺和其他糖皮质激素组织等中表达，并且是定向于可以通过减少糖皮质激素作用改善的大量疾病例如糖尿病、肥胖和与年龄相关的认知功能障碍的疗法的潜在靶标[Seckl等人，Endocrinology 2001，142，1371-1376]。

有意义的是，在健康志愿者试验非对照中，显示非选择性11β-HSD1/11β-HSD2抑制剂甘珀酸(CBX)在口服给药时将眼内压(IOP)降低了20％[Rauz等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001，42，2037-2042]。类似地，在具有高眼压患者的安慰剂对照的研究中，口服给药的CBX诱导10％IOP降低[Rauz等人，Q.J.Med.2003，96，481-490]。组织表达研究已经显示，在人睫状上皮细胞中存在11β-HSD1，而不存在11β-HSD2。这种占优势的11β-HSD1在眼组织中的表达得到了健康受试者和患者AH中氢化可的松相对可的松的水平过度的支持，而在尿中观察到了相反的结果，这反映出11β-HSD2在肾中的活性。这些结果共同暗示眼中11β-HSD1的选择性抑制可以是降低已经升高的IOP的有效手段，且由此治疗青光眼[US 6,548,053；另外参见Walker等人，P3-698海报，在Endocrine Society Meeting，1999年6月12-15日，San Diego]。

给眼局部施用是药理学干预眼病的优选途径，因为这导致活性化合物在期望作用部位上的高浓度，而同时降低全身副作用的风险。水溶液通常被接受为用于青光眼药物的优选制剂。

从现有技术中已知几种取代的异噁唑化合物。WO 01/29015描述了对α_1a肾上腺素能受体具有增强的选择性的异噁唑衍生物，用于治疗下泌尿道阻塞综合征。WO 2007/114124描述了取代的异噁唑衍生物作为治疗肥胖的11β-HSD1抑制剂。

然而，在先尚未显示取代的异噁唑化合物适合于局部施用于眼以治疗青光眼。

发明内容

令人意外地发现是有效和选择性11β-HSD1抑制剂的式(I)的异噁唑化合物具有使得它们特别适合于局部施用于眼治疗青光眼的理化特性。

在第一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物

或其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变体、旋光异构体或N-氧化物，其中：

X-Y表示N-O或O-N；