[发明专利]κ-选择性阿片受体拮抗剂

说明书

酒精使用障碍是值得注意的且遍及世界范围的健康问题，并且是严重的医学病症和行为如肝硬化、肝癌、冠心病、缺血性中风、胎儿酒精综合征、车祸和伤亡事故以及家庭暴力的病因。

酒精依赖性是慢性复发性病症，并且复发代表了治疗工作的主要挑战。迄今，目前还没有已经证明在预防复发和持续戒除中令人满意的治疗干预方法。对于能够使患者更好地控制他们的酒精摄入以及复发的斗争风险(battle risks)的新的更有效的药物治疗存在着需求。

目前在美国用于治疗人的酒精依赖性的药物标准是纳曲酮(阿片拮抗剂)、阿坎酸(官能化谷氨酸拮抗剂)和二硫化四乙基秋兰姆(醛脱氢酶抑制剂)。与行为管理相结合，这些药剂被批准用于维持戒除。尽管用这些治疗观察到了适度的功效，但它们全部遇到了顺从问题，至少部分促成了临床上未满足的需要。例如，诊断有酒精依赖性的许多患者具有同时发生的焦虑和/或抑郁症或精神分裂症的症状。如上所述的目前的治疗对可能在后续酒精使用障碍复发中起着重要作用的这些共存性疾病(comorbid)症状没有提供益处。本发明提供了这样一种药剂，其能够使患者戒除或减少大量酒精饮用，并且减轻焦虑和/或抑郁症或精神分裂症的伴发症状。

纳曲酮是对三种阿片受体μ、κ和δ中的每一种具有拮抗剂活性的μ受体优先的阿片受体拮抗剂。临床上，纳曲酮已经在维持酒精戒除并减轻酒精渴求中证实了功效。然而，纳曲酮可以在每天超过50mg的剂量下引起肝中毒，需要适当的监测。该肝中毒特别与由于酒精使用而对肝脏损伤具有增强的敏感性的患者群体有关。

取决于实验条件，κ阿片受体的选择性活化已经表明增加或减低酒精的摄入；文献中的差异可能与κ激动剂的附加药理学效应(例如烦躁和认知破坏)有关。另一方面，已经表明，选择性药理学κ受体拮抗作用或κ受体的基因缺失减低了酗酒动物模型中的酒精自我摄入(self-administration)。这表明，相比于μ和δ阿片受体，属于κ阿片受体选择性拮抗剂的药剂能够满足酒精使用障碍治疗中的重要需求。

对于证明了κ阿片受体拮抗剂选择性的酒精使用障碍治疗中的药剂存在着需求。还有，对于会改善以下一种或多种的结果的药剂存在着需求：每个月戒断的天数；每一个月酗酒天数；以及一个月中的每一饮酒天的饮用量。在酒精使用障碍的治疗中，进一步对于患有酒精使用障碍的患者中作为常常独立的共存性疾病的焦虑和抑郁症或精神分裂症之一或二者证明了功效的药剂存在着需求。

阿片受体拮抗剂，如在WO 2004/026305中的那些化合物，已经被公开。

本文所公开的化合物是κ阿片受体拮抗剂。该化合物的性能使得其适合作为促进酒精使用障碍消除的治疗剂，例如在规定时期内减少每一次饮用期间所使用的酒精量；在规定时期内减少酒精使用天数的频率；在规定时期内维持减低的量和/或使用频率；或在规定时期戒除酒精摄入。如小动物模型中所示的化合物性质使得其适合于治疗患有焦虑和/或抑郁或精神分裂症的患者、或者在也患有酒精使用障碍的患者中作为独立的共存性疾病的患者的焦虑和/或抑郁或精神分裂症。

本发明的一个方面提供：

3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐。

本发明的第二方面提供：

(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐。

本发明的第三方面提供了包括3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐与药用载体、稀释剂和/或赋型剂的药物制剂。

本发明的第四个方面提供包括(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐与药用载体、稀释剂和/或赋型剂的药物制剂。

本发明的第五个方面提供在需要的患者中选择性拮抗k阿片受体的方法，该方法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐给药于到所述患者。

本发明的第六方面提供了在需要的患者中治疗酒精使用障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。