[发明专利]优化用伊马替尼治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的方法

说明书

本发明涉及在人类患者群中治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病、特别是胃肠道基质瘤(GIST)的方法。

GIST是罕见的内脏肉瘤，其主要发生在胃肠道。GIST是最常见的GI肉瘤亚型，GI肉瘤还包括平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和其它更罕见的组织学亚型。已报道GIST代表约3％的所有恶性肿瘤。GIST在胃中最常见(60至70％)，随后是小肠中(20-30％)。

GIST的分子和免疫组织化学分析的最新进展表明GIST细胞对于CD117呈阳性，CD117是细胞表面抗原，位于跨膜酪氨酸激酶受体KIT的细胞外区域，其是原癌基因c-KIT的蛋白质并且是干细胞因子的受体。当与其配体结合时，干细胞因子，KIT形成二聚体，其自磷酸化并且活化信号级联放大，从而导致细胞生长。导致KIT活化形式的突变，特别是不依赖于其配体而活化的形式是已知的并且确信其在某些增殖性疾病中发挥作用，这些疾病例如肥大细胞疾病，例如肥大细胞病，特别是系统性肥大细胞病、急性粒细胞白血病、GIST、鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤和无性细胞瘤。可以假设的是，事实上所有的恶性GIST存在于c-KIT突变中，作为该疾病的驱动因子，导致与细胞分裂和肿瘤生长的信号转导通路相关的KIT组成性活化。KIT过表达是通过免疫组织化学来测定的，其是在标准试验中进行的。

本发明涉及在患有酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的人患者中最小化或避免耐受性、缺乏功效和复发风险的问题的方法。本发明是基于治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的发现，包括给患有这类增殖性疾病的患者施用KIT抑制剂或其可药用盐可以通过调节KIT抑制剂或其可药用盐的剂量来优化，KIT抑制剂或其可药用盐是以这样以下方式施用于单个患者的：在每个单个患者中获得KIT抑制剂的特别最小血浆谷水平(Cmin)。考虑到在给每个患者施用KIT抑制剂后Cmin值的高患者间差异性，对于每个患者经常需要单个调节。

本文所用的术语“酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病”应当包括肥大细胞疾病，例如肥大细胞白血病和系统性肥大细胞病、急性粒细胞白血病(AML)、GIST、精原细胞瘤、无性细胞瘤和转移性黑素瘤。术语“酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病”特别表示增殖性疾病系统性肥大细胞病、特别是侵袭性系统性肥大细胞病和GIST、更特别是GIST。

本文所用的术语“KIT抑制剂”表示治疗活性化合物，例如有机小分子或抗体，其抑制以下定义的酪氨酸激酶受体KIT、更特别是野生型KIT和某些KIT突变的活性。优选的是，KIT抑制剂优选抑制存在KIT的活化突变。

在一个实施方案中，本发明中所用的KIT抑制剂是伊马替尼，下文的“化合物(I)”或其可药用盐，其具有式(I)的结构，

伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，其选择性抑制野生型KIT和某些KIT突变。2002年2月，N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(甲磺酸伊马替尼，STI571，Glivec)的甲磺酸盐获得FDA批准，用于治疗成年患者CD117阳性不可切除和/或转移的恶性GIST。

在另一个实施方案中，本发明所用的KIT抑制剂是尼罗替尼或其可药用盐。尼罗替尼是酪氨酸激酶抑制剂，其选择性抑制KIT。2007年，4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯基]苯甲酰胺的一盐酸盐一水合物(尼罗替尼一盐酸盐一水合物，Tasigna)(其具有结构(II)，下文的“化合物(II)”)获得FDA批准，用于治疗对现存治疗、包括用Glivec治疗抵抗或不耐受的患者的CML。式(II)化合物及其制备方法公开于US 7,169,791中，将其并入本申请作为参考。

本文提到的导致KIT活化形式的突变包括但不限于D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del VV559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I。