[发明专利]6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基衍生物的盐形式、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基衍生物，即4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。

化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸如式I所示：

结构式I

发明背景

现有技术中已经已知很多的2-吲哚满酮衍生物。因此，例如国际专利申请WO 01/27081、WO 04/009546和WO 04/009547公开了具有有价值的药理学性质的2-吲哚满酮衍生物。

上述式I化合物公开于WO 04/009546和WO 04/009547。在WO 04/009547中，其以实施例10.1公开。制备该化合物的方法亦在该专利申请中公开。该制备方法在WO 04/009547的实施例10.1中描述并利用实施例VI.22的起始原料。

如现有技术中提及的2-吲哚满酮衍生物，上述式I化合物亦具有(尤其是)抑制多种激酶的作用，尤其是抑制受体酪胺酸激酶，例如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R、Flt-3和HGFR，以及抑制培养的人类细胞增殖的作用，尤其是(例如)血管新生作用的内皮细胞的增殖；但也抑制其它细胞增殖，尤其是肿瘤细胞的增殖。

现有技术中所公开及以上所述的吲哚满酮衍生物的有价值的药理学性质构成了在药物组合物中有效使用这些化合物的基本前提条件。为了作为药物使用可被接受，在任何情况中活性物质必需满足其他条件。这些参数很大程度上与活性物质的物理化学性质相关。

无限制目的，这些参数的实例为在各种环境条件下活性物质活性的维持、药物制剂在制备期间的稳定性，以及活性物质或药物在最终组合物中的稳定性。因此，用于制备药物组合物的药物活性物质应具有即使在各种环境条件下仍可确保的极高稳定性。这对于避免正在使用的药物组合物包含分解产物(例如除活性物质本身外)非常必要。在上述情况下，存在于药物制剂中的活性物质含量可能会低于指定值。

湿气的吸收降低药物活性物质的含量，这是因为吸收水份会引起重量增加。储存期间，需保护具有吸湿倾向的药物组合物以防止湿气，例如添加适宜的干燥剂或将药物储存于免受湿气的环境中。此外，如果药物物质在制备期间以任何方式暴露于未经保护免受湿气的环境中，吸收湿气可能会降低药物活性物质的含量。因此，优选地，药物活性物质应当仅为稍微吸湿性的。

由于活性物质的结晶稳定性是在制剂中保持活性物质含量稳定的重要因素，因此需要尽可能阐明以结晶形式存在的活性物质的任何存在的多晶型现象。如果在某些条件下发生活性物质的多晶型变化，则应当小心以确保物质的结晶变化不在随后由其所制备的药物制剂中发生。否则，这对药物的可再现性具有不利的影响。因此通常优选以仅轻微多晶型现象为特征的活性物质。

因此，本发明的根本问题在于提供改良形式的药物活性物质，其特征不仅为强药理学效力，而且亦满足上述的物理化学需求。

发明概述

该问题可由本发明的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的具体盐形式获得解决。这些具体盐形式为马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、钠盐或盐酸盐。尤其优选的为琥珀酸盐、氢溴酸盐与盐酸盐形式。最优选的为盐酸盐形式。

因此，本发明第一目的为化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式，其选自马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、钠盐或盐酸盐。

本发明另一目的为化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式，其选自琥珀酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐。

本发明另一目的为化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的单盐酸盐形式。

本发明另一目的为化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的单盐酸盐结晶盐形式。