[发明专利]((2S,4R)-4,6-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基羧酸酯及使用2-脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及((2S，4R)-4，6-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基羧酸酯及其制备方法。此外，本发明涉及他汀类(statins)尤其是罗苏伐他汀及其衍生物的制备方法，其中以上提及的化合物用作中间体。

发明背景

((2S，4R)-4，6-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基羧酸酯是他汀类合成中合适的中间体。他汀类，其代表性的实例可以选自罗苏伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀或它们的类似物或者普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀或它们的类似物，共享分别由连接到芳族或脂环族母核(core)的庚烯酸或庚酸部分(游离酸、盐或内酯)所定义的特征结构。他汀类的生物活性与它们的立体化学密切相关，特别是与在所述庚烯酸或庚酸部分的手性原子处的构型密切相关。

在WO 2006/134482中，2-脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA)催化的醛醇(aldol)加成步骤包括在一种生成阿托伐他汀的方法中。

JP 2005229858公开了一种制备((4R，6S)-4，6二羟基四氢-2-吡喃酮的方法，其中在存在DERA的情况下使苄氧基乙醛与乙醛反应。酶催化的反应时间为12h。

WO 05/118794涉及DERA酶的改进。经分离的突变体酶可以用于具有高多样性取代基的2，4-双脱氧己糖或2，4，6三脱氧己糖的制备。

已描述过DERA突变体催化立体特异性醛醇缩合反应(Tetrahedron Letters 2004，45，2439-2441)。所述DERA突变体在催化活性方面显示相对的改进，并因此与野生型DERA相比提高了收率。所述酶催化的反应时间为6天。由该酶催化得到的一种产物被推荐用于阿托伐他汀的合成。

在Proc.Nat.Acad.Sci.USA 2004，101(16)5788-5793中进一步描述了用于催化立体特异性醛醇缩合反应的DERA，显示所述酶方法提高体积产率(volumetric productivity)。还描述了所使用的底物对酶活性的抑制作用。所述酶催化的反应时间为3h。从该酶催化得到的产物被推荐用于阿托伐他汀或罗苏伐他汀的合成。

由2-脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA)催化的三种醛底物的立体特异性醛醇缩合反应并非平等地接受所有的取代乙醛作为DERA的底物(Am.Chem.Soc；117，29，(1995)第7585页)，并且某些底物对DERA活性显示出抑制作用。所述酶催化的反应时间为6天。

在WO2007/039287A1中，描述了一种经由碘代内酯合成的内酯化他汀侧链中间体VI的合成，其需要6个有机合成步骤。在该多步骤合成中，第4步为确定所述碘代内酯中间产物的立体化学的内酯形成步骤。该内酯形成步骤仅提供了相对低的立体选择性。以化学计算量使用的一些试剂如I-化合物、Ag-化合物、格氏(Grignard)试剂以及对映体纯起始化合物是相当昂贵的。所述6个步骤的有机合成(如下所示)得到19％总收率：

本发明的目标是提供作为有效制备他汀类的构建单元的中间体化合物以及方法。

发明内容

所述目标通过以如下的方法提供((2S，4R)-4，6-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基羧酸酯得以实现，该方法需要少数合成步骤，显示相对短的反应时间以及得到高总收率的具有与对映体和非对映体过量有关的高的立体化学纯度的产品。本发明另一目标是使用便宜的起始原料以及简单的设备来制备以上提及的羧酸酯。

本发明的一个方面是一种制备式IV化合物的方法

其中R₁＝烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，分别并独立地被取代或未被取代，该方法包括使乙醛和其中R₁如上所定义的式III R₁CO₂CH₂CHO的醛与催化醛醇缩合的酶相接触的步骤。通过优选使用催化连续(sequential)醛醇缩合反应的酶，可减少获得IV的反应步骤的数目。