[发明专利]乙型肝炎病毒(HBV)的疏水性修饰的preS衍生肽及它们作为HBV和HDV进入抑制剂的使用

权利要求书

1.一种乙型肝炎病毒(HBV)的疏水性修饰的preS衍生肽，其通式如下：

H_m-P-R_n，

其中，

P是所述的preS衍生肽，其包含如SEQ ID NO.1所示的HBV preS共有序列的氨基酸序列或者其变体，

其中变体优选选自于：SEQ ID NO.1中的至少17个连续的氨基酸的N-末端和/或C-末端截断型变体；氨基酸置换或者缺失变体；包含被修饰的氨基酸、非天然的氨基酸或者拟肽类的变体；

H是preS衍生肽P的所述疏水性修饰，其是P的N末端并且选自于酰基化和疏水性部分的添加，

所述酰基化优选用羧酸、脂肪酸、C8-C22脂肪酸、具有亲脂性侧链的氨基酸的酰基化，所述疏水性部分的添加选自于胆固醇、胆固醇衍生物、磷脂、糖脂、甘油酯、甾族化合物、神经酰胺、异戊二烯衍生物、金刚烷、法尼醇、脂肪基、多环芳烃化合物的添加，

m至少是1，

R是所述preS衍生肽P的C末端修饰，其优选为可以防止降解的选自下组的部分：酰胺、D-氨基酸、被修饰的氨基酸、环状氨基酸；天然的和合成的聚合物比如PEG、聚糖，

n是0或者至少是1。

2.如权利要求1所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，H是酰基化的疏水性修饰，所述酰基化选自于用豆蔻酰(C14)、棕榈酰(C16)或者硬脂酰(C18)的酰基化。

3.如权利要求1或2所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，H和/或R通过连接物或隔离物与P连接。

4.如权利要求1至3中任一项所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，P包含SEQ ID NO.1中的至少20个连续的氨基酸的N-末端和/或C-末端截断型变体。

5.如权利要求1至4中任一项所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，P包含SEQ ID NO.1的变体，所述变体具有选自下组的氨基酸序列：如SEQ ID NO.1中显示的HBV preS共有序列中的氨基酸残基2至21、残基5至21、残基5至15或残基9至15。

6.如权利要求1至5中任一项所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，P不包含在SEQ ID NO.1中的残基9至15上、优选在SEQ ID NO.1中的残基9至22上的氨基酸置换和/或缺失。

7.如权利要求1至6中任一项所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，P包含SEQ ID NO.1的变体，所述变体具有不同病毒种类、菌株或者亚型的氨基酸序列、优选HBV基因型或卷毛猴HBV(WMHBV)的氨基酸序列或者其变体。

8.如权利要求7所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，P包含选自SEQ IDNOs.2至10的氨基酸序列或者其变体。

9.如权利要求1至8中任一项所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，P包含选自SEQ ID NOs.11至20的氨基酸序列或者其变体。

10.如权利要求1至9中任一项所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，SEQID NO.1中的氨基酸残基20至23被修饰，优选通过氨基酸置换而被修饰；并且/或者氨基酸残基26至32被修饰，优选通过氨基酸置换而被修饰。

11.如权利要求10所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，SEQ ID NO.1中的氨基酸残基20至23通过丙氨酸氨基酸置换而被修饰，优选被修饰成基序APAF。

12.如权利要求10或11所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，SEQ ID NO.1中的氨基酸残基26至32通过丙氨酸氨基酸置换而被修饰，优选被修饰成基序NANAPDW或者NAAAPDW。

13.如权利要求10至12中任一项所述的疏水性修饰的preS衍生肽，其特征在于，P包含选自SEQ ID NOs.21至28的氨基酸序列或者其变体。