[发明专利]喹硫平的制备方法

说明书

技术领域

本发明提供经济的用于制备式I的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂的氨基交换方法，所述式I化合物是已很好确定的INN名为喹硫平的原料药。

喹硫平被用作抗精神病药或精神安定药，尤其用于精神分裂症的治疗中。发明人的产品思瑞康含有作为活性成分的喹硫平富马酸盐。

背景技术

专利公开EP 240228(US 4879288)中首次描述了喹硫平。它的制备以式II的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-[10H]酮为原料，

首先将其用三氯氧磷卤化，然后分离并与1-(2-羟基乙氧基)乙基哌嗪缩合获得喹硫平。通过快速色谱法纯化后，收率为77.7％。作为卤化的替换，提供了在第一步中经由硫醚的方法。

在EP 282236中要求保护的方法中，哌嗪环首先与11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂缩合，之后通过其与卤代乙氧基乙醇反应获得喹硫平。将此碱进一步转变为半富马酸盐，以78％收率分离得到。

WO 2006/117700描述了改良的EP‘228的方法，其通过原位破坏三氯氧磷以减少危害性废物的量。三氯氧磷仅以相对于式II化合物的大约1当量的量使用，而在EP 240228的方法中，其以大约15当量的量使用。

在卤化物存在下的11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮杂与哌嗪基团的反应是在WO 2006/113425中所述的改良方法。据说此方法得到高纯度的喹硫平。

WO 2006/094549中描述了一种方法，其通过10H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-酮直接与哌嗪衍生物反应，避免了卤化步骤和危险的含磷卤化剂的使用。这通过在钛醇盐的存在下进行反应来实现。据报道以富马酸盐计的产率为50-75％。昂贵的钛醇盐以相对于起始的式II化合物过量大约2到3倍的量使用。

US 2006/0063927的方法通过使用草酰氯作为卤化剂也避免了氯化中含磷化合物的使用。以66％收率获得亚氨基氯化物。11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂与1-(2-羟基乙氧基)乙基哌嗪的反应可以在碱的存在下在有机溶剂或两相系统中进行。但是，所用的试剂草酰氯是有毒的，需要特别注意。

WO 2007/020011中描述了用于制备喹硫平的一锅法。在卤化步骤中以对于10H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-酮而言大约一当量的量使用三氯氧磷。

WO 2007/004234描述了一种方法，其包括使氯代乙氧基乙醇与哌嗪基-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂二盐酸盐反应，哌嗪基-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂二盐酸盐如下获得：卤化二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-[10H]酮，使得到的亚氨基氯化物与哌嗪反应，并用氯化氢的醇溶液处理所得到的化合物。

上述的所有方法用二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-[10H]酮作为起始原料。它的制备需要数个步骤，在大多数情况下，必须将其卤化成亚氨基氯化物(imino chloride)，然后哌嗪基团才能与之缩合。卤化试剂例如三氯氧磷过量使用，而且从反应混合物中移除它们需要大量蒸发。

使用保护的中间体的不同方法被用于例如WO 2005/014590、WO2005/028457、WO 2005/028458和WO 2005/028459所述的路线中。某些情况下，可以以一锅的方式进行反应而且对于得到高收率的纯产物来讲不需要另外的纯化步骤。但是，所用的保护和去保护步骤延长了这些方法，仍然需要更短的用于制备喹硫平的方法。

发明概述

本发明涉及经济的用于制备喹硫平或其盐的氨基交换方法。

反应中所用的化合物可以为游离碱或它们的酸加成盐，除非另外特别提及，二者均包括在内。因此，二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基胺可以指游离碱或它的酸加成盐，而且类似地，1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪可以指游离碱或它的酸加成盐。但是，在反应中仅两者之一作为酸加成盐使用，二者不同时作为酸加成盐使用。也可能使用作为游离碱的起始化合物并且单独向反应中加入游离酸。

已发现可能通过二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基胺与1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪的氨基交换直接制备喹硫平。

此方法包括式I化合物或其药学上可接受的盐的制备

其包括使式III的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基胺或它的酸加成盐