[发明专利]具有CRTH2拮抗活性的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及用作药剂的化合物，及制备这些化合物的方法，并涉及含有这些化合物的组合物及其在治疗和预防过敏性疾病中的用途，这些疾病例如：哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎和由作用于CRTH2受体的前列腺素D₂(PGD₂)或其他激动剂所介导的其他炎症性疾病，这些受体位于包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2淋巴细胞等细胞上。

背景技术

PGD₂是一种类二十烷酸，一种由细胞响应局部组织损伤、常规刺激或激素刺激，或者通过细胞活化途径而合成的化学介质。类二十烷酸结合至体内多种组织上的特异性细胞表面受体并介导这些组织中的多种效应。已知PGD₂由肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞产生，且检测到其在受抗原激发的哮喘患者呼吸道中的浓度比较高(Murray等，(1986)，N.Engl.J.Med.315：800-804)。将PGD₂滴注到呼吸道中可引起包括支气管收缩(Hardy等，(1984)N.Engl.J.Med.311：209-213；Sampson等，(1997)Thorax 52：513-518)和嗜酸性粒细胞聚集(Emery等，(1989)J.Appl.Physiol.67：959-962)在内的多种哮喘反应特征。

外源使用PGD₂引发炎症性反应的可能性已经通过使用过表达人类PGD₂合酶的转基因小鼠而得到证实，这些小鼠表现出加重的嗜酸性粒细胞肺炎和响应抗原产生的Th2细胞因子(Fujitani等，(2002)J.Immunol.168：443-449)。

针对PGD₂所发现的第一个受体是DP受体，其与细胞内cAMP水平的升高有关。然而，业内认为，PGD₂通过与称为CRTH2(表达于Th2细胞上的趋化因子受体-同源分子)的G蛋白偶联受体相互作用而调节其多种炎性活性，CRTH2由Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达(Hirai等，(2001)J.Exp.Med.193：255-261，及EP0851030与EP-A-1211513，以及Bauer等，EP-A-1170594)。似乎很清楚，PGD₂对Th2淋巴细胞和嗜酸性粒细胞活化的影响通过CRTH2进行介导，其原因在于选择性CRTH2激动剂13，14二氢-15-酮-PGD₂(DK-PGD₂)和15R-甲基-PGD₂可引发此反应且PGD₂效应由抗-CRTH2抗体阻断(Hirai等，2001；Monneret等，(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304：349-355)。相比之下，选择性DP激动剂BW245C不会促进Th2淋巴细胞或嗜酸性粒细胞迁移(Hirai等，2001；Gervais等，(2001)J.Allergy Clin.Immunol.108：982-988)。基于这种迹象，作用于CRTH2受体的拮抗PGD₂是一种治疗Th2-依赖性过敏性疾病(例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎)的炎症组分的颇具吸引力的方法。

EP-A-1170594提出，其所涉及的方法可用来鉴定用于治疗下列疾病的化合物：变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、自身免疫性疾病、再灌注损伤和多种炎症性病况，这些全部均由作用于CRTH2受体的PGD₂或其他激动剂介导。

WO-A-03066046和WO-A-03066047中描述了结合至CRTH2的化合物。这些化合物以及类似化合物并非新发现的，但却首次在GB 1356834、GB 1407658和GB 1460348中公开，在这些文献当中，这些化合物被认为具有消炎、止痛和退热活性。WO-A-03066046和WO-A-03066047中所涉及的化合物是CRTH2受体活性的调节剂且因此用于治疗或预防阻塞性呼吸道疾病，例如：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和包括下列各项器官和组织的病变的多种其他疾病：骨与关节、皮肤与眼睛、胃肠道、中枢与周围神经系统和其他组织以及排斥反应。这些化合物是在吲哚环的3-位上具有乙酸取代基的所有吲哚衍生物。