[发明专利]阿仑膦酸盐制剂、其制备方法和使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年2月5日提交的美国临时申请No.61/026,156的权益，所述申请的全部内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及含有阿仑膦酸(alendronic acid)或其可药用盐的液体口服剂型、所述液体剂型的制备方法以及其用途。

背景技术

二磷酸阿仑膦酸(4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸)以及其盐可用作破骨细胞介导骨重吸收的抑制剂。这些药剂可用于治疗骨病，特别是用于预防骨病(例如骨质疏松症)中的骨重吸收。

阿仑膦酸钠的液体口服剂型已知由Brenner等人公开于美国专利5,462,932中。正如美国专利5,462,932所公开的，缓冲剂(例如柠檬酸盐)是维持溶液pH至2-8所必需的。此外，所公开的制剂需要防止形成不溶性阿仑膦酸盐络合物并从所述水性介质中沉淀出来所必需的络合剂：“[a]络合剂的存在用于防止阿仑膦酸盐通过与所溶解的金属离子(例如钙、镁、铁、铝、钡)进行金属络合而生成沉淀，所述金属离子可从玻璃容器或橡胶塞渗出或者存在于普通自来水中。所述试剂作为阿仑膦酸盐的竞争性络合剂并且产生可溶性金属络合物，而阿仑膦酸盐通常生成不溶性金属络合物。络合剂包括柠檬酸盐缓冲剂(作为缓冲剂/络合剂)或EDTA[乙二胺四乙酸]。当使用EDTA时，其用量为组合物重量的0.005至0.1％，每份(按重量计)阿仑膦酸盐使用0.005至2份EDTA，并且优选为组合物重量的约0.01％。优选单独使用柠檬酸盐缓冲剂。”

因此，本领域中存在对阿仑膦酸盐的其它稳定液体口服剂型的需求。

发明内容

在一个实施方案中，用于口服施用的溶液组合物包含阿仑膦酸盐、去离子水、甜味剂以及防腐剂；其中所述溶液组合物的pH为约5.5至约7.5；并且其中所述溶液组合物不含与多价金属离子络合的试剂或者不含缓冲剂。

在另一个实施方案中，制备用于口服施用的溶液组合物的方法包括：合并阿仑膦酸盐、去离子水、甜味剂和防腐剂以形成混合物；任选地通过加入pH调节剂来调节混合物的pH以形成pH为约5.5至约7.5的溶液组合物；其中所述溶液组合物不含与多价金属离子络合的试剂或者不含缓冲剂。

在又一个实施方案中，治疗有此需求的患者中骨质疏松症的方法包括向所述患者施用本文所述的溶液组合物。

在又一个实施方案中，治疗患者的方法包括向需要阿仑膦酸盐治疗的患者施用本文所述的溶液组合物，其中施用所述组合物以治疗或预防女性或男性中的骨质疏松症，维持骨量，降低骨折风险，增加骨质疏松症男性的骨量，治疗男性或女性中糖皮质激素诱导的骨质疏松症或者由其它药物治疗的副作用导致的骨丢失，治疗男性或女性中的佩吉特病(Paget’sdisease)，治疗骨折、骨关节炎、骨钙质缺乏症、骨软化症、由多发性骨髓瘤以及其他形式癌症导致的骨丢失以及与年龄相关的骨量丢失。

通过本文提供的对本发明的描述，本发明的这些和其它优点以及其它发明特征将变得显而易见。

发明详述

出乎意料地发现，可以不使用络合剂或缓冲剂来制备阿仑膦酸盐的稳定水溶液组合物以防止不希望的阿仑膦酸盐沉淀。本文公开的剂型为不会形成阿仑膦酸盐沉淀的稳定水性组合物。已发现可对几个因素进行控制以提供稳定的阿仑膦酸盐水溶液：在制备过程中使用纯化(去离子)水，调节溶液的pH为约5.5至约7.5以及将组合物暴露于基于金属的生产设备的时间降到最少。

本文公开的水溶液组合物包含作为活性剂的阿仑膦酸或其可药用盐。术语“活性剂”旨在包括游离化合物或盐的溶剂化物(包括水合物)，晶体和非晶体形式以及各种多晶型物。除非另外指明，否则本文所用的术语“活性剂”指阿仑膦酸或其可药用盐。例如，活性剂可包括所述化合物和其可药用盐的所有光学异构体，其为单独的或者组合的。

“可药用盐”包括所公开化合物的衍生物，其中通过制备其加成盐来修饰母体化合物，并且还指这些盐的可药用溶剂化物，包括水合物。可药用盐的实例包括但不限于酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机加成盐等。例如，可用的无机盐包括金属盐(例如钠盐、钾盐、铯盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)以及包含一种或多种上述盐的组合。具体的盐包括碱金属盐，例如钾盐和钠盐。

本文所用的“阿仑膦酸盐(alendronate)”包括阿仑膦酸或其可药用盐形式。一种具体的阿仑磷酸盐为单钠盐，更具体而言是4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二磷酸单钠盐三水合物。阿仑膦酸盐的制备方法可见于例如美国专利Nos.4,922,007和5,019,651。