[发明专利]一种通过跨口腔粘膜途径进行曲坦类药物给药的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，用于通过跨口腔粘膜途径进行至少一种活性成分的即时全身给药，所述活性成分属于曲坦类药物，特别是舒马曲坦。 

本发明还涉及获得这种药物制剂的方法及其应用。 

背景技术

曲坦类药物是药物活性成分，用于治疗偏头痛发作，特别是丛集性头痛(AVF)，表现为需要治疗的确实紧急的急性头痛。 

舒马曲坦是市场上一种主要的并受欢迎的抗偏头痛药物，但所有曲坦类药物具有相同的理化性质和相同的中枢血管作用模式。众所周知的特别是佐米曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、那拉曲坦和氟伐曲坦。 

曲坦类药物具有刺激某些5-羟色胺受体的能力，更确切而言，是刺激5-羟基色胺1(5-HT1)的血管受体的能力。这些受体的受激引起中枢血管收缩，减少了血管扩张和水肿现象，而这些是AVF发作的根源。 

人们知道曲坦类药物可通过静脉滴入通过静脉内途径给药，但是，由于在治疗过程中应用困难，这种施用停留在试验阶段，虽然这种给药对于非常小的给药剂量表现出了很短的临床反应时间。 

事实上，这种给药方式需要专职工作人员和使用特殊器械，成本高，在医院进行对于患者很繁琐，不适合用于治疗偏头痛。因此，即使已经临床评估了通过静脉进行曲坦类药物给药的益处并且令人非常满意，这些特别的静脉用药物制剂的商业开发也从来没有进行。 

发作是不可预测的，有些患者需要每天治疗，因此，只有自我给药是可行的。 

目前，曲坦类药物的自我给药有若干种方式。 

第一种已知的途径是以片剂形式给药。 

然而，曲坦类药物由肠道给药有约两小时的作用延迟，对于遭受病 痛的患者而言，时间过长。 

当进入食道和胃，这些有效成分经受所谓的“消化首过”效应，在胃中变质和消耗或改变肠道生理功能，一直大量报告在偏头痛患者中的胃郁积、麻痹，这减少了至少50％的有效成分吸收。 

然后，其经受了所谓的“肝首过”效应，导致其代谢和/或不同程度地被破坏，同时形成大量代谢物，其中大部分是无活性的或有毒的，会引起副作用。 

真正生物可利用的活性成分的量是非常低的：只有给药量的非常不易消除的一部分保持有效以产生预期的药理学效果。 

因此，例如，通过消化道给药，舒马曲坦显示出残留的生物利用度降低到不足给药剂量的14％，同时在人体中理论分布平均体积为200升，半衰期为2小时，只在1-1.5小时后达到最高血药浓度。 

人们也知道，对疾病的临床效果，平均在用药后30分钟才开始起效。 

事实上，会出现两个主要问题。 

第一个问题是，应当将以足够剂量的曲坦类药物对患者给药，考虑到患者的体重状况、吸收、代谢、稀释和在体内的活性成分的分布，以便仅存的活性残留部分到达5羟色胺1(5-HT1)血管受体并产生药理学效果。 

第二个是在活性成分分子起作用和病人感觉到良好效果之前，与活性成分在人体内吸收、代谢和扩散相关的不能缩减的潜伏期。 

因此，通过消化道借助片剂的曲坦类药物给药不适于偏头痛的快速有效治疗，也不适于诸如丛集性头痛的剧烈头痛紧急状况。 

人们还知道其他可能的曲坦类药物自我给药方法，例如经口腔黏膜、经鼻腔黏膜和经皮下注射的途径。 

经口腔黏膜途径可以通过这样的方式给药，即，被动地通过舌下、颧骨(jugales)、牙龈、舌、腭或咽部的粘膜，然后经过舌下静脉，分配到心脏并到达全身循环，同时绕开了消化道和肝脏代谢。 

但是，现有的制剂，如佐米曲坦的口腔分散片，都不能令人满意，特别是由于这一事实，即，曲坦类药物在例如唾液的生物体液中的不溶性。对于这些形式，如果其在口腔中分散，然后咽下不溶性活性成分， 经历了与片剂形式的曲坦类药物相同的消化代谢，从而证明，这两种形式-口腔分散片和片剂-在其法定的鉴定中具有相同的实际药物吸收量。