[发明专利]7-(3-吡啶基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备和对映体分离以及外消旋体和对映体的新的盐形式

说明书

技术领域

本发明涉及7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、(R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备方法，和这些化合物的新的盐形式，以及包含这些盐的药物组合物。此外，本发明涉及使用该新的盐形式治疗多种病症和障碍，特别是与中枢和自主神经系统的功能障碍有关的病症和障碍，且更特别是可通过调节神经元烟碱受体(NNR)治疗的病症和障碍的方法。

背景技术

有治疗可能性的针对神经元烟碱受体(NNR)(亦称为烟碱乙酰胆碱受体(nAChR))的化合物已成为若干评论的主题(参见，例如，Breining等人，Ann.Rep.Med.Chem.40：3(2005)，Hogg和Bertrand，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.3：123(2004)，Suto和Zacharias，Expert Opin.Ther.Targets 8：61(2004)，Dani等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.14：1837(2004)，Bencherif和Schmitt，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：349(2002))。在NNR配体被提出作为治疗法的各种适应症中有认知障碍，其包括阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse等人，Curr.Opin.Pharmacol.4：36(2004)，Levin和Rezvani，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：423(2002)，Graham等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：387(2002)，Ripoll等人，Curr.Med.Res.Opin.20(7)：1057(2004)以及McEvoy和Allen，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：433(2002))；疼痛和炎症(Decker等人，Curr.Top.Med.Chem.4(3)：369(2004)，Vincler，Expert Opin.Invest.Drugs 14(10)：1191(2005)，Jain，Curr.Opin.Inv.Drugs 5：76(2004)，Miao等人，Neuroscience 123：777(2004))；抑郁症和焦虑症(Shytle等人，Mol.Psychiatry 7：525(2002)，Damaj等人，Mol.Pharmacol.66：675(2004)，Shytle等人，Depress.Anxiety 16：89(2002))；神经变性(O′Neill等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：399(2002)，Takata等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.306：772(2003)，Marrero等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.309：16(2004))；帕金森病(Jonnala和Buccafusco，J.Neurosci.Res.66：565(2001))；成瘾(Dwoskin和Crooks，Biochem.Pharmacol.63：89(2002)，Coe等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(22)：4889(2005))；肥胖症(Li等人，Curr.Top.Med.Chem.3：899(2003))；以及图雷特综合征(Sacco等人，J.Psychopharmacol.18(4)：457(2004)，Young等人，Clin.Ther.23(4)：532(2001))。

在中枢和周围神经系统中均存在nAChR亚型的不均匀分布。例如，在脊椎动物脑中占优势的nAChR亚型是α4β2、α7和α3β2，而在自主神经节中占优势的那些是α3β4，而神经肌肉接头的那些是α1β1γδ和α1β1γε(参见Dwoskin等人，Exp.Opin.Ther.Patents 10：1561(2000)以及Holliday等人J.Med.Chem.40(26)，4169(1997))。

某些烟碱化合物的局限性在于，它们由于与多种nAChR亚型非特异性结合而与多种不希望的副作用有关。例如，与肌肉和神经节nAChR亚型结合并刺激它可导致对特定烟碱结合化合物作为治疗剂的应用的限制。此类副作用包括血压和心率的显著增加，对胃肠道的显著负影响，以及对骨骼肌的显著影响。