[发明专利]制备2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸酯的工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及合成在1位取代的2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸酯的工艺。

背景技术：

结构式(I)的化合物

被广泛用于合成例如生物碱和药物的活性成分。最被了解的中间体是顺式非对映异构体形式的2，3，4，9-四氢-1-(3，4-苯并间二氧杂环戊烯基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯，其被用于合成药物(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-esahydro-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-哌嗪-[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，也就是已知的他拉达非。

通式(I)化合物具有两个手性中心，其中在非对称碳原子上的非氢取代基可以是顺式或反式的。已知含有至少一个非对称原子的化合物的生物活性基于其他们的立体异构体而不同，一个立体异构体比另一个更具有活性。

已知通式(I)的适宜的顺式或反式结构产物可以通过由适宜的结构的D或L色氨酸与3，4-(亚甲基二氧)-苯甲醛经皮克特-施彭格勒反应而得，如下面所述：

特别是，已有大量关于合成顺式2，3，4，9-四氢-1-(3，4-苯并间二氧杂环戊烯基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(制备他拉达非的中间体)的描述。

US5859006描述通过D-色氨酸甲酯和3，4-苯并间二氧杂环戊烯基-1-甲醛(胡椒醛)在二氯甲中且存在三氟乙酸条件下反应合成他拉达非及其中间体顺式2，3，4，9-四氢-1-(3，4-苯并间二氧杂环戊烯基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯。

在这一情况下，得到所有非对映异构体，其中顺式异构体通过制备色谱与反式异构体分离开。前述工艺色谱分离法具有缺陷，其使用高腐蚀性三氟乙酸，反应时间长(4-5天)，顺式异构体产率低(37-42％)。

在专利申请WO2004/011463中，合成他拉达非以及合成顺式2，3，4，9-四氢-1-(3，4-苯并间二氧杂环戊烯基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯是通过D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛在无水异丙醇中反应而得。

这一工艺的缺点是使用无水异丙醇而不易于工业化。专利申请WO2005/068464描述的制备工艺中D-色氨酸甲酯和胡椒醛在三氟乙酸存在下在适宜溶剂中缩聚，且有分子筛去吸附反应产生的水。所得顺式和反式非对映异构体由盐酸水溶液处理，顺式异构体盐酸盐在反应介质中沉淀后被分离后再与适宜的反应物反应以得到他拉达非。上述工艺的缺点是使用分子筛，这很难在工业上规模使用，事实上反应分两步走，需要分离中间体。

US6143746描述了一个制备工艺，其中D-色氨酸甲酯和胡椒醛在三氟乙酸在无水二氯甲中缩聚。浓缩溶剂并过滤得到反式异构体。主要含有顺式异构体的母液被进一步浓缩，通过添加作为助溶剂的异丙醚结晶得到顺式异构体。前述工艺的缺点是使用氯化溶剂，强腐蚀性酸三氟乙酸，反应时间长，且通过部分结晶分离。

US 6143757描述一种制备他拉达非的工艺，该工艺起始于D-色氨酸甲酯盐酸盐，通过皮克特-施彭格勒反应，在氯化溶剂(三氟乙酸)的存在下与胡椒醛反应，得到2，3，4，9-四氢-1-(3.4-苯并间二氧杂环戊烯基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯，为顺式和反式非对映异构体。顺式结构通过制备色谱被分离，所得非对映异构体与适宜的异氰酸酯反应得到他拉达非。所述工艺的缺点是使用高腐蚀性三氟乙酸，并需要制备色谱分离两种非对映异构体。

专利申请WO2006/110893描述制备他达拉非及其前体(顺式2，3，4.9-四氢-1-(3.4-苯并间二氧杂环戊烯基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯)的工艺。后者是通过D-色氨酸甲酯和/或适宜的盐在选自羧酸烷基酯(例如乙酸乙酯)的溶剂中，在三氟乙酸存在下，在室温或50℃长时间反应(7天)而得。然后通过过滤得到顺式非对映异构体，产率波动在32％-75％。所述工艺的缺点在于使用高腐蚀性三氟乙酸已经反应时间长(7天)。