[发明专利]聚噁唑啉共聚物的多官能形式和包含它的药物组合物

说明书

本公开要求美国临时专利申请No.61/020,684(2008年1月11日提交)和No.61/029,337(2008年2月16日提交)的权益。

技术领域

本公开涉及聚噁唑啉的多官能共聚物，用于制备这种聚噁唑啉衍生物的合成方法和中间体化合物，以及使用这种聚噁唑啉衍生物制备的这些聚噁唑啉类与治疗、诊断和生物学靶向分子的缀合物。

背景技术

已经证明了聚合物改性的治疗剂在现代药物科学中具有重要应用。由于聚合物改性的治疗剂的成功，人们感兴趣的是扩展适合于这些应用的聚合物的范围，特别是提供具有现有技术的聚合物所不具有的性质的聚合物。对于可用于制备所需的与靶分子的缀合物的水溶性无毒聚合物存在着需要。还存在着对于具有多官能度的这些聚合物的需求，它们用于制备所需的与多重(mutiple)分子(诸如但不限于靶向部分、治疗部分和诊断部分)的缀合物。使用这种具有多官能度的聚合物可以制备包含一种或多种诊断和/或治疗部分的缀合物、或包含不同的诊断和/或靶向部分的混合物的缀合物。本公开提供容易地与多种分子(诸如但不限于靶向部分、治疗部分和/或诊断部分)偶联的杂官能聚噁唑啉化合物。

详细说明

定义

如本文中使用的，术语“POZ”或“POZ聚合物”是指2-取代-2-噁唑啉的聚合物，其包含具有结构-[N(COR₂)CH₂CH₂]_n-的重复单元，其中对于每个重复单元，R₂独立地选自未取代的或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基基团，n为3-1000；在一个实施方案中，所述未取代的或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基基团包括1-10个碳原子。

如本文中使用的，术语“PMOZ”是指具有结构-[N(COCH₃)CH₂CH₂]_n-的重复单元的POZ。

如本文中使用的，术语“PEOZ”是指具有结构-[N(COCH₂CH₃)CH₂CH₂]_n-的重复单元的POZ。

如本文中使用的，术语“M-POZ”、“M-PMOZ”或“M-PEOZ”是指其中引发单体单元的氮与甲基结合的上述聚合物。

如本文中使用的，术语“POZ衍生物”或“聚噁唑啉衍生物”是指包括POZ聚合物的结构，所述POZ聚合物具有至少一个能够直接地或间接地与靶分子、连接基或支化部分上的化学基团形成键的官能团。

如本文中使用的，术语“靶分子”是指具有治疗或诊断应用或具有靶向功能的任何分子，其中所述靶分子能够与本公开的POZ聚合物或POZ衍生物上的官能团反应，包括但不限于药物、诊断剂、靶向分子、有机小分子、低聚核苷酸、多肽、抗体或抗体片段或蛋白质。

如本文中使用的，术语“靶分子-POZ缀合物”是指本公开的POZ衍生物与至少一种靶分子的缀合物。

如本文中使用的，术语“水解稳定的靶分子-POZ缀合物”是指本公开的POZ衍生物与至少一个靶分子的缀合物，使得所述缀合物中的所有化学键都是水解稳定的。

如本文中使用的，术语“水解稳定的”是指在生理学情况下在水溶液中稳定的键；在一个实施方案中，这种键在至少12小时、24小时、48小时、96小时、192小时或更长的时间内是稳定的；在替代实施方案中，这种键是永久稳定的。

如本文中使用的，术语“水解不稳定的”是指在生理学条件下在水溶液中不稳定的键。

如本文中使用的，术语“生理学条件”是指pH为6-8且温度为30-42℃的水溶液。

如本文中使用的，术语“官能团”是指会与相应基团反应的那些基团，包括容易地与亲电子基团或亲核基团反应的那些基团，与需要强催化作用或不可行的反应条件来进行反应的那些基团形成对比。

如本文中使用的，关于本文中所述的POZ衍生物或其组分而使用的术语“连接”、“连接的”、“键”或“连接基”是指通常由于化学反应所形成的基团或价键，且典型地是共价键。