[发明专利]制备(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的中间体以及使用该中间体制备该化合物的方法

说明书

本申请于2009年3月2日作为PCT国际专利申请提交，对于美国之外的所有指定国，申请人均是一家印度国营公司纳科法尔马有限公司(Natco Pharma Limited)，仅对于指定国美国，申请人则是印度公民Amala kishan Kompella、印度公民Bhujanga rao Adibhatla Kali Satya、印度公民Sreenivas Rachakonda和印度公民Nannapaneni VenkaiahChowdary，并且本申请要求2008年3月4日提交的流水号为12/042,240的美国专利申请的优先权。

技术领域

本发明涉及从4-甲基-2-硝基-苯胺(式(II))起始，经中间体(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-硝基苯基]-苯甲酰胺(式(III))、(3-三氟甲磺酰基)-N-[3-氨基-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(式(IV))和(3-三氟甲磺酰基)-N-[3-胍基-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(式(V))制备(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(式(I))的方法。本发明还涉及制备这些中间体的方法。式(I)化合物为如下所示，其也称为AN-024：

式-1

开发代码AN-024

背景技术

在于2007年10月4日公布的US 2007/0232633的实施例13以及许多其他国家的对应申请(PCT/IN 2005/000243)中描述了式(I)的(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制备及其应用尤其是作为抗肿瘤剂的应用。

鉴于(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(式(I))作为抗肿瘤剂对社会和保健产业的有用性，开发了一种式(I)化合物的制备方法。

发明内容

本发明涉及中间体的制备和使用所述中间体制备式(I)的(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的方法。式(I)的(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺是一种抗增殖(例如抗肿瘤)剂。

因此，本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(如下面的路线图1所示)：

(a)提供(3-三氟甲磺酰基)苯甲酰氯(式(VI))或通过常规方法制备该化合物；

(b)在氯烃(chlorohydrocarbon)溶剂中于约30℃到约40℃通过加入碱的水溶液使4-甲基-2-硝基-苯胺(式(II))与式(XI)化合物缩合，获得(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-硝基苯基]-苯甲酰胺(式(III))；

(c)在约0到约5℃下用氯化亚锡/浓盐酸将式(III)化合物还原约3到约4小时，获得(3-三氟甲磺酰基)-N-[3-氨基-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(式(IV))；

(d)在正丁醇溶剂中在约90到约95℃下使式(IV)化合物与氨腈溶液发生缩合反应，获得(3-三氟甲磺酰基)-N-[3-胍基-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(式(V))；

(e)在回流温度下在碱的存在下使式(V)化合物与式(VII)化合物缩合，获得式(I)化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式(III)化合物的方法，所述方法包括：

(a)提供(3-三氟甲磺酰基)苯甲酰氯(式(VI))；或通过常规方法制备该化合物；

(b)在氯烃溶剂中于约30℃到约40℃通过加入碱的水溶液使4-甲基-2-硝基苯胺(式(II))与式(VI)化合物缩合，获得(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-硝基苯基]-苯甲酰胺(式(III))。

在一个实施方案中，本发明提供了一种制备(3-三氟甲磺酰基)-N-[3-氨基-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(式(IV))的方法，所述方法包括：

a)提供(3-三氟甲磺酰基)苯甲酰氯(式(VI))；或通过常规方法制备该化合物；

b)在氯烃溶剂中于约30℃到约40℃通过加入碱的水溶液使4-甲基-2-硝基-苯胺(式(II))与式(VI)化合物缩合，获得(3-三氟甲磺酰基)-N-[4-甲基-3-硝基苯基]-苯甲酰胺(式(III))；

c)在约0到约5℃下用氯化亚锡/浓盐酸将式(III)化合物还原约3到约4小时，获得(3-三氟甲磺酰基)-N-[3-氨基-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(式(IV))。