[发明专利]用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液有效

专利信息
申请号: 200980107682.3 申请日: 2009-03-10
公开(公告)号: CN101959519A 公开(公告)日: 2011-01-26
发明(设计)人: B·P·卡布拉;R·萨卡 申请(专利权)人: 爱尔康研究有限公司
主分类号: A61K31/58 分类号: A61K31/58;A61K9/10;A61K47/34;A61P27/02
代理公司: 北京市中咨律师事务所 11247 代理人: 黄革生;林柏楠
地址: 美国德*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 用于 玻璃 体内 注射 粘度 高度 絮凝 曲安奈德混悬液
【说明书】:

技术领域

发明涉及用于治疗眼睛疾病或病症的注射用制剂。更具体地讲,本发明涉及具有低粘度且高度(即松散地)絮凝的混悬制剂。该混悬制剂包含甾族化合物曲安西龙或其它难溶的药物化合物。

发明背景

含有曲安奈德的注射用组合物已经被使用了很多年。商业产品包括注射液(曲安奈德注射用混悬液,USP)和注射液(曲安奈德注射用混悬液,USP),它们是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co)上市的。所述产品分别含有10mg/ml或40mg/ml曲安奈德。根据其药品说明书,Kenalog-40注射液被批准用于某些肌内和关节内使用。当根据医师的判断,口服治疗是不可行的或者暂时是不希望的时,在某些情况中Kenalog-40注射液被推荐肌内使用,用于内分泌紊乱、风湿病、胶原疾病、皮肤病、过敏状态、眼科(ophthalmic)疾病、胃肠疾病、呼吸系统疾病、血液病、肿瘤疾病和水肿状态。具体批准的眼科适应症是“与眼相关的严重慢性过敏性和炎性过程,例如:眼部带状疱疹、虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、扩散性后葡萄膜炎及脉络膜炎、视神经炎、交感性眼炎和前段(anterior segment)炎症”。Kenalog-40注射液适合于关节内或囊内给药,并适合于注射进腱鞘,作为在下列病症的短期给药的辅助治疗(以助患者克服急性发作或恶化):骨关节炎的滑膜炎、类风湿性(rheumatoid)关节炎、急性及亚急性滑囊炎、急性痛风性关节炎、上髁炎、急性非特异性腱鞘炎和创伤后骨关节炎。

最近,应用注射液治疗糖尿病性黄斑水肿正越来越常见。在该应用中,将产品注射进患有糖尿病性黄斑水肿患者的玻璃体中。在一些情况下,由医师或药剂师来处理产品以期除去百时美施贵宝公司提供的Kenalog-40注射液制剂中存在的防腐剂(即苄醇),因为防腐剂可刺激玻璃体和眼睛后段的组织。此外,市售产品被摇晃后必须立即使用以避免沉降;药品说明书有如下描述:“从经振摇的产品小瓶抽出后,要立刻注射,以防止在注射器中沉降。”

需要的是改善的曲安奈德混悬液组合物,其适合于注射进眼睛中,不会迅速沉降,并可以通过能造成自动愈合穿刺伤口的小的注射针头(例如27-号(gauge)或30-号)容易地注射。

发明概述

本发明提供特别适合于注射进眼睛的改善的曲安奈德混悬液组合物。该改善的水(aqueous)混悬液组合物具有优良的沉降特性,易于用温和摇动再混悬,是无防腐剂的,并能平顺和容易地经30-号注射针头注射。此外,最后可将本发明的混悬液组合物利用高压灭菌法灭菌。该混悬液组合物还适合于曲安西龙之外的难溶药物。

特别是,本发明是基于如下发现:可以得到与当前市售的Kenalog-40注射液的曲安奈德组合物相比具有改善的沉降特性的曲安奈德混悬液组合物。本发明还基于如下发现:与当前市售的Kenalog-40注射液组合物相比,含有相对低量的表面活性剂的曲安奈德混悬液组合物具有良好的絮凝性质,并且在生产、转移和填充操作中仍然容易被加工,并容易通过27-号至30-号注射针头压出。

发明详述

除非另外说明,所有成分的量是以重量/体积百分含量表示的。

在一优选的实施方案中,本发明的水混悬液组合物主要由曲安奈德、羧甲基纤维素、聚山梨酯80、药学上可接受的调节张力的氯化物盐、缓冲剂和注射用水组成。

曲安奈德是可通过已知方法制备且以微粉化形式市售的甾族化合物。曲安奈德应当被筛分以使平均体积直径(mean volume diameter)是3-10μm。筛分技术例如球磨研磨是已知的并可用于获得所述颗粒大小和分布要求。本发明的混悬液组合物含有35-45mg/ml(3.5-4.5%)曲安奈德,优选40mg/ml(4.0%)曲安奈德。

除了曲安奈德,本发明的混悬液组合物含有0.45-0.55%羧甲基纤维素钠(“CMC”)。优选地,组合物含有0.5%CMC。CMC是从各种来源以不同级别商业可得的。例如,低(7LF PH)、中(7MF PH)和高(7HF PH)粘度级别的CMC可得自Hercules Inc.。本发明组合物中含有的CMC成分优选是低粘度级别的,以便在25℃下2%CMC水溶液的粘度是25-50cps(利用Brookfield LVT粘度计经CP-42梭在60rpm测量的)。

本发明组合物具有2-12cps、优选2-9cps并最优选2-8cps的粘度。它们缓慢沉降并容易再混悬。这种相对低的粘度保证产品在生产、转移和填充操作中容易处理,并保证产品通过27-号或30-号注射针头容易地压出。

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