[发明专利]二甲双胍和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的组合的药物组合物

说明书

发明背景

2型糖尿病是由涉及胰岛素抗性和胰岛素分泌受损的双重内分泌缺陷的复杂病理生理学导致的慢性和渐进性疾病。2型糖尿病的治疗一般从饮食和锻炼开始，随后进行口服抗糖尿病药物单一疗法。对于许多患者，这些方案并不能在长期治疗期间充分控制糖血，导致在诊断之后的数年内需要进行联合治疗。然而，两种或多种口服抗糖尿病药物的共．处方会导致对于采用的许多患者而言是复杂和困难的治疗方案。将两种或多种口服抗糖尿病试剂合并成单个片剂提供了不会增加患者每日治疗方案复杂性的递送联合治疗的可能方式。这样的制剂在其它疾病症候中已经被广泛接受，所述疾病症候比如高血压(HYZAAR是洛沙坦钾和氢氯噻嗪的组合)和胆固醇降低(VYTORIN为辛伐他汀和依泽替米贝的组合)。有效和充分耐受的治疗的选择是组合片剂设计中的关键步骤。而且，组分之间具有互补的作用机制和相容的药物动力学分布是必不可少的。包含两种口服抗糖尿病试剂的市售联合片剂的实例包括Glucovance (二甲双胍和格列本脲)、Avandamet (二甲双胍和罗格列酮)和Metaglip (二甲双胍和格列吡嗪)。

二甲双胍代表了被证实降低微血管和大血管糖尿病并发症的总体负担和延长2型糖尿病患者寿命的唯一口服抗糖尿病试剂。而且，二甲双胍治疗通常与超重患者的体重降低和血脂异常性患者的脂质特征的改善相关。在美国与其他地方，二甲双胍盐酸盐作为立即释放或延长释放制剂形式销售，具有的片剂剂量浓度为500、750、850和1000毫克。在通过减少所需给药频率来给予更均匀地维持血浆活性药物浓度和提供更好的患者顺应性方面，二甲双胍的延长释放制剂优于立即释放制剂。

二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂代表了一类开发用于治疗或改善患有2型糖尿病患者中的血糖控制的新试剂。已经批准销售或在当前临床试验中用于治疗2型糖尿病的具体DPP-4抑制剂包括西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、美罗利汀(melogliptin)、P93/01(Prosidion)、alogliptin、denagliptin、Roche 0730699、TS021(Taisho)和E3024(Eisai)。例如，已经发现，将西他列汀、维达列汀、alogliptin和沙格列汀口服给药至人类2型糖尿病患者可以降低与显著降低的HbA_IC水平相关的空腹葡萄糖和饭后葡萄糖飘移。关于应用DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的综述可以参见下述出版物：(1)A.H.Stonehouse，等人，“Management of Type 2 diabetes：the role of incretin mimetics，Exp.Opin，Pharmacother.，7：2095-2105(2006)；(2)B.D.Green等人，“Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV activity as a therapy of Type 2 diabetes，”Exp.Opin.Emerging Drugs.11：525-539(2006)；(3)M.M.J.Combettes，″GLP-1 and Type 2 diabetes：physiology and new clinical advances，″Curr.Opin.Pharmacol，6：598-605(2006)；和R.K.Campbell，“Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors：A New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus，”Ann.Pharmacother.，41：51-60(2007)。

具有下述结构式I的西他列汀磷酸盐为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺的磷酸二氢盐。