[发明专利]制备腺嘌呤化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备可用作药剂的腺嘌呤化合物的方法和用于制备其的中间体。

技术背景

下式(1)所示的腺嘌呤化合物：

其中m、n、R¹、R²、R³和R⁴与下文定义的相同，

或其可药用盐已知可用作药剂(参见专利文献1和2.)。

在专利文献1中描述，通过使9-(3-氨基丙基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺与3-甲酰基苯基乙酸甲酯反应，随后用2-吗啉代乙基氯将反应化合物烷基化，随后用酸处理等等，制备(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯。

此外，在专利文献1中描述，通过使9-(4-溴丁基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺与N-(3-氨基丙基)吗啉反应并用酸处理反应产物，随后用3-溴甲基苯基乙酸甲酯烷基化等等，制备(3-{[[4-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丁基](3-吗啉-4-基丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯。

此外，在专利文献2中描述，通过用酸处理9-(3-溴丙基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺，随后使其相继与3-羟基丙基胺、3-溴甲基苯基乙酸甲酯、甲磺酰基氯和二甲胺反应等等，制备(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-二甲基氨基丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯。

但是，根据这些方法，在通过与伯胺和烷基卤的取代反应或通过醛的还原性胺化进行烷基化步骤的情况下，问题在于不仅产生目标单烷基化化合物，还产生二烷基化化合物副产物。此外，在其中m为3或4的上式(1)的情况下，有可能产生在嘌呤核的位置9和8之间或在嘌呤核的位置9和3之间桥连的三环化合物或衍生自β-消除的副产物。

此外，在具有离去基的化合物，如9-(3-溴丙基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺等的情况下，存在产生通过两个分子缩合形成的下式(11)所示的副产物的问题(可能性)。

其中m和R¹与下文定义的相同。

如上提到，需要制备式(1)所示的化合物的方法，其在控制副产物生成的情况下以高收率产生。

专利文献1：WO 2005/092893公报

专利文献2：WO 2007/031726公报

发明公开

本发明要解决的问题

本发明要解决的问题是提供制备可用作药剂的式(1)所示的腺嘌呤化合物及其可药用盐的新型方法和用于制备其的中间体。

解决该问题的方式

为确立制备式(1)所示的腺嘌呤化合物或其可药用盐的新型方法，本发明人已作出广泛研究，由此完成本发明。

也就是说，本发明涉及

[1]制备下式(1)所示的化合物或其可药用盐的方法：

其中m和n独立地为2至5的整数，R¹是C_1-6烷基，R²和R³相同或不同并且是氢原子或C_1-6烷基，或R²和R³与相邻氮原子结合形成吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、高哌啶、哌嗪或高哌嗪，且所述哌嗪或高哌嗪的位置4的氮原子可以被C_1-4烷基取代，且R⁴是C_1-3烷基，

其特征在于使下式(2)所示的化合物或其盐：

其中m、n、R¹、R²和R³与上式(1)中的定义相同，

和下式(3)所示的化合物：

其中R⁴与上式(1)中的定义相同，

在含硼还原剂存在下反应。

发明效果

根据本发明，可以提供制备可用作药剂的式(1)所示的腺嘌呤化合物或其可药用盐的新型方法。根据本发明，与已知方法相比，副产物的产量较小并以较高收率制成目标化合物。

附图的简要解释

图1显示实施例5的化合物上的XRPD数据。

本发明的最佳实施方式

下面更详细解释本发明。