[发明专利]新型晶体形式

说明书

技术领域

本发明涉及佐芬普利钙的两种新型晶体形式，用于制备其的方法及其在药物组合物中的应用。

背景技术

结构式(I)的佐芬普利钙，化学命名为(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫代)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫代)-L-脯氨酸钙盐，是一种具有长效作用的非肽口服活性的巯基ACE抑制剂，而目前在市场上销售用于治疗高血压。

化学式(I)

许多药物的生产工艺受以下事实的限制：属于活性成分的有机化合物在生产工艺过程中处理有困难并会给最终的药物或剂型带来不期望的性质。另外，在整个生产工艺过程中控制活性药物成分的多晶型形式是很困难的。

对于其中活性成分能够以不只一种多晶型形式存在的药物而言，确保活性成分的生产方法提供具有恒定水平的多晶型纯度的单一多晶型物尤为重要。如果该方法导致多晶型物具有不同程度的多晶型纯度和/或该方法并未控制多晶型的互相转换的情况下，可导致含有该活性成分的最终药物组合物产生溶解和/或生物利用度方面的严重问题。

佐芬普利钙(Zofenopril calcium)多晶型物公开于美国专利US6,515,012和美国专利US 4,316,906中。如美国专利US 4,316,906中公开的制备佐芬普利钙的方法描述于美国专利US 6,515,012中，该方法包含以下步骤：

(a)在保持pH值为8～8.5的水溶液中，通过加入5N氢氧化钠使顺式-4-(苯硫代)-L-脯氨酸与(D)-3-(苯甲酰硫代)-2-甲基丙酰氯缩合，随后用HCl酸化，用醋酸异丁酯萃取并浓缩提取物，用盐溶液洗涤该提取物以得到(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫代)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫代)-L-脯氨酸；

(b)在异丙醇溶液中用2-乙基-己酸钾处理前面步骤中的树脂状物质以获得对应的钾盐；

(c)将该钾盐溶解于水中至57％的浓度并同时接种时，非常缓慢地加入稍微过量的2N氯化钙水溶液而沉淀所需的钙盐，用水彻底清洗所得的产品，在比较高的温度下真空干燥而得到熔点约250℃的干粉状的所需钙盐；

(d)可替代地，将(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫代)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫代)-L-脯氨酸溶解于乙醇并用相同体积的含1当量CaO的含水悬浮液处理；除去乙醇并随后用醚冲洗之后，将含水悬浮液冻干以获得熔点为235～237℃的钙盐。

根据美国专利6,515,012，描述于美国专利US 4,316,906(以上在点a，b和c中引述)中的合成方法主要产生多晶型A，但是也以非常波动且从不低于20％的百分数产生多晶型B。而且，所描述的可替代的合成方法(在点d中引述的)提供了具有非常不同的特性的部分无定形产品，其中形式A如果存在，具有远低于先前方法中所获得的浓度。

美国专利US 6,515,012和美国专利US 6,521,760公开了由佐芬普利钙制备基本上纯净的多晶型A的方法，包括以下步骤：

(a)S(-)-3-(苯甲酰硫代)-2-甲基-丙酸氯化物和顺-4-(苯硫代)-L-脯氨酸在pH值范围为9.0～9.5在水中反应而以其酸性形式回收佐芬普利；

(b)用醇溶液中的钾盐与酸性的佐芬普利成盐并回收所得的钾盐；

(c)通过将佐芬普利钾盐的水溶液加入70～90℃的氯化钙水溶液同时接种，并将所述钾盐转化成钙盐而促进多晶型A沉淀。

然而，公开于前述美国专利中制备多晶型A的合成方法所具有的缺点是反应在相对高温(80～85℃)下进行，在此温度下可能发生多晶型间的互相转换。因此，尽管能够由上述方法获得基本纯净的形式A，但是这并不十分可靠，且痕量的形式B的可能性并不能完全消除。

前述美国专利也公开了制备多晶型B的方法，包括以下步骤：

(a)将佐芬普利钾盐溶液(0.27M)喷洒在微温的水(55℃)中，同时加入氯化钙溶液，使得溶液中药物的总量和氯化钙是等摩尔的。

(b)将所得的含有料浆产品的悬浮液在85℃下加热12～14h而获得完全转化以形成形式B。

(c)在冷却至约25℃之后，过滤该产品，用水冲洗直至基本上无氯离子并随后真空干燥。

WO 2007/003963公开了一种用于制备佐芬普利钙的基本上纯净的多晶型C(单水合物形式)的方法，包括以下步骤：

(a)S(-)-3-(苯甲酰硫代)-2-甲基-丙酸氯化物和顺式-4-(苯硫代)-L-脯氨酸在pH值为9.0～9.5的水中反应，并以其酸性形式回收佐芬普利；