[发明专利]生理活性物质的高分子量偶联物

说明书

技术领域

本发明涉及一种生理活性物质的高分子量偶联物，其中具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基通过特定的接头与具有聚乙二醇部分和具有两个或多个羧酸基团的聚合物部分的嵌段共聚物的羧基结合，本发明还涉及其用途和制备方法。

背景技术

对通过将生理活性物质，如抗癌剂或抗炎剂，特别是低水溶性的生理活性物质与高分子量运载体结合获得的高分子量偶联物已进行了广泛研究，因为所述高分子量偶联物可以改善生理活性物质本身的体内药代动力学、水溶性等，所以预期其可以改善所述物质作为药物的功效。具体的亲水聚合物和疏水聚合物结合的嵌段共聚物的特征在于，即使携带的生理活性物质的量增加，也能够通过形成具有作为内壳携带生理活性物质的疏水聚合物和覆盖表面的亲水聚合物的胶束来保持整个聚合物的水溶性。

专利文献1描述了一种化合物，其中药物与聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物结合，所述嵌段共聚物形成胶束，具有水溶性。专利文献2描述了喜树碱的高分子量衍生物，其中聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与喜树碱的酚羟基相结合。

专利文献3描述了一种化合物，其中药物通过特定的接头与聚乙二醇结合，引起苄基消除反应。专利文献4描述了一种化合物，其中药物通过特定的接头与支链氨基酸如天冬氨酸结合，所述氨基酸与聚乙二醇结合，引起苄基消除反应。

专利文献1：日本专利号2694923

专利文献2：WO 2004/39869

专利文献3：日本专利申请延迟公开(特公平)号2002-508400。

专利文献4：日本专利申请延迟公开(特公平)号2004-532289。

发明内容

发明所要解决的问题

在专利文献1描述的多柔比星偶联物的情况中，嵌段共聚物和多柔比星直接通过酰胺键相结合。然而，酰胺键是化学稳定的结合模式，因此该偶联物的功效是可疑的，因为药物的体内水解释放很低。事实上，作为本发明说明书实施例中的比较例，在多柔比星直接与嵌段共聚物结合时对抗肿瘤效果进行了测定，发现抗肿瘤活性几乎不可辨别。

在专利文献2描述的喜树碱的高分子量衍生物中，通过选择具有表现出比普通酚羟基更高的水解反应性的酚羟基的药物，并与聚谷氨酸的羧酸基团形成酚羟基的酯，结合的药物得到持续释放。然而，这种方法不能应用于具有氨基或羧基的药物。

为了从专利文献3描述的高分子量偶联物中释放药物，需要将聚乙二醇和接头之间的键通过体内水解酶降解。然而，已知这样的体内水解酶不仅在物种之间而且在同一物种的个体之间存在显著差异，因此人们担心，在与药物的键的断裂取决于水解酶时，从偶联物释放药物的效果在个体之间会有显著不同。

专利文献4描述的高分子量偶联物包括作为嵌段共聚物一部分的天冬氨酸，且接头与天冬氨酸结合。然而，需要通过专利文献3中的体内水解酶对高分子量偶联物中天冬氨酸和接头之间的键进行水解，因此人们担心，药物释放在物种之间以及个体之间可能会有不同。专利文献4描述的高分子量偶联物不形成胶束，如果偶联物上携带的药物量增加，则水溶性可能无法保持。

解决问题的方法

由于对上述问题的解决方法进行了透彻和广泛的研究，发明人发现一种化合物，其中具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基通过特定的接头与具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基结合，以引起苄基消除反应，可以在生理条件下不依赖水解酶释放生理活性物质。该发现使本发明得以完成。在所述化合物中，聚天冬氨酸或聚谷氨酸在生理条件下可能形成5元或6元环状亚胺结构，由此可以切割酯键，再进行苄基消除反应，以释放生理活性物质。

具体来说，本发明涉及下列(1)至(24)项：

(1)一种生理活性物质的高分子量偶联物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(I)表示的取代基结合：

-Ar-CR¹⁵R¹⁶-O-C(＝O)-A        (I)

其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R¹⁵和R¹⁶独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基。

(2)以上(1)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中具有氨基的生理活性物质通过氨基进行结合。