[发明专利]选择性S1P1受体激动剂的给药方案

说明书

技术领域

本发明涉及一种选择性S1P₁受体激动剂的给药方案，其以下述方式将选择性S1P₁受体激动剂施用至个体：在初始治疗期期间，以诱导心脏脱敏的剂量(该剂量低于目标剂量)及维持心脏脱敏的给药频率施用该选择性S1P₁受体激动剂，直至不再发生急性心率降低，随后上调滴定剂量，至该选择性S1P₁受体激动剂的目标剂量。本发明亦提供一种含有选择性S1P₁受体激动剂的不同给药单位以供根据本发明施用的试剂盒，其含有供初始治疗期使用的一或多个低于该选择性S1P₁受体激动剂目标剂量的剂量强度的单位，及随后使用的给药单位，其含有高达该选择性S1P₁受体激动剂目标剂量的较高剂量强度。

背景技术

本发明提供一种选择性S1P₁受体激动剂的给药方案，该给药方案使得个体在初始治疗期期间或停药后重新起始投药时，不良反应最小化。

选择性S1P₁受体激动剂在1-磷酸-神经鞘胺醇敏感性人类G蛋白偶联受体的S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄及S1P₅家族成员中优先活化人类S1P₁受体亚型的化合物。S1P受体激动剂(例如)在口服施用后减少人类或动物周边血液中的循环淋巴细胞数目，因此其具有多种与错调免疫系统相关的疾病的治疗潜力。举例而言，已发现非选择性S1P受体激动剂FTY720降低多发性硬化症患者的临床复发率(Kappos L等人，N Engl J Med.2006年9月14日，355(11)：1124-40)。

然而，已描述S1P受体激动剂在啮齿动物模型中降低心率，这是一种由于S1P₃受体在心脏的窦房结组织中活化所引起的效应，其增加I_K，ACh内向整流电流且减缓窦房节律点(Hale JJ等人，Bioorg Med Chem Lett.2004，14(13)：3501-5；Bünem ann M等人，J Physiol 1995，489：701-707；Guo J等人，Pflugers Arch 1999，438：642-648；Ochi R等人，Cardiovasc Res 2006，70：88-96)。此外，非选择性S 1P受体激动剂FTY720降低人类心率(Koyrakh L等人，Am J Transplant 2005，5：529-536)，且有文献提出与非选择性S 1P受体激动剂相比，S1P₁选择性化合物对人类心率具有减弱的效应(Himmel HM等人，Mol Pharmacol 2000，58：449-454；Peters SL，Alewijnse AE，Curr Opin Pharmacol.2007，7(2)：186-92；Fujishiro J等人，Transplantation 2006，82(6)：804-12；S anna MG等人，J Biol Chem.2004，279(14)：13839-48)。

发明内容