[发明专利]植入物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备植入物特别是牙科植入物的方法和由此制备的具有涂层的植入物，该涂层在植入状态占据与硬和/或软组织接触的至少一些表面区域。

背景技术

为了在人体硬组织损伤(例如骨折、擦伤或恶性肿瘤摘除)后恢复功能，合成材料越来越多地被用作永久性或临时性的替代材料。在此情况下，这些植入物形式的替代材料首先应当尽可能地替代丧失的身体功能。

在结构和其表面方面对植入物均有特别的要求。机械性能(例如植入物的结构和几何构造)对植入物的机械稳定性有重要的影响。表面的性质对于植入物长入骨中是重要的。植入物在硬组织中的稳定性决定性地取决于植入物表面/周围组织界面处的相互作用以及植入物的微观和宏观形态。例如，植入物表面的改变可以改善植入物在硬组织中的锚定，还可改善植入物的相容性，因此增强植入物的骨整合，其加快愈合的进程。

植入物进入骨中的骨整合可以通过对植入物表面进行加工来改进。可能的表面处理方法包括喷砂和/或用酸处理，其导致植入物表面变粗糙。进一步可行的选择包括等离子体喷涂工艺和电化学工艺或浸渍工艺，通过这些方法可将不同的、通常为多孔的层施加于植入物的表面。然而，植入物的骨整合还可通过其表面的生物功能化来增强。这包括通过化学键合将活性成分的分子层涂覆在预处理过的表面上。

近几年来，已经开发了植入物表面的不同药物涂层，其释放活性成分到植入物周围的组织，因此促进了植入物的结合，并因此支持愈合进程。用于这些植入物的涂层材料可以是例如蛋白质源生长因子(proreinogenewachstumsfaktoren)，或用于全身治疗退行性骨病症(例如骨质疏松)的其他药物。此处使用的多种药品(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)抑制骨吸收，并因此有助于骨形成，而骨形成蛋白(Bone Morphogentic Protein，BMP)如重组人骨形成蛋白2(rhBMP-2)刺激新骨的形成。

最近报道他汀类(例如辛伐他汀(INN))可促进体外以及体内的骨的形成。特别地，辛伐他汀是他汀类中脂溶性的代表。他汀属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂类药物，其阻断β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶A转化为甲羟戊酸-人胆固醇合成的限速步骤。这些药物是胆固醇生物合成的强抑制剂，施加例如以降低代谢性疾病患者体内的胆固醇，此外，它们还用于治疗心血管病，例如动脉粥样硬化以及急性心肌梗塞。临床使用的他汀类的实例包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。

辛伐他汀化学名称为[(1S，3R，7R，8S，8aR)-8-[2-[(2R，4R)-4-羟基-6-氧代-氧杂环己烷-2-基]乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢萘-1-基]2，2-二甲基丁酸酯。

辛伐他汀

辛伐他汀其商业上可获得的是内酯形式(见上图)。然而辛伐他汀的代谢活性形式(称为开链或β-羟基酸形式)具有生理作用，其首先必须从内酯形式转化而来。打开内酯环的合成方法是本领域技术人员所知的。

已经证明，BMP-2负责多能干细胞系分化为成骨样细胞。因此BMP是骨折的骨愈合过程中骨细胞分化的重要调节因子。为了研究哪些小分子诱导BMP-2，研究了超过30000种化合物，并测试了它们对BMP-2基因表达的影响。发现他汀增强BMP-2mRNA的表达。因此，他汀的药理活性很可能归因于骨细胞中BMP-2基因的增强表达。

已经研究了辛伐他汀对骨新生的诱导作用。对于这些体内和体外研究，采用不同施加形式来施加辛伐他汀。

例如，将纯钛移植物植入大鼠胫骨内，每天向腹腔内施加辛伐他汀。在如此治疗的动物体内，在髓腔内发现了具有网络样结构的较厚的骨小梁。有关骨与植入物的接触率以及植入物周围骨密度的研究显示出显著的增加。然而由于这里辛伐他汀全身性发挥作用，因此需要非常高的剂量来仅仅刺激骨生长。

辛伐他汀还已经与作为生物相容性且可生物吸收的载体材料的硫酸钙一同使用。为此，将两种粉末混合，并成形为插入大鼠骨内的圆盘。在引入包含辛伐他汀的圆盘后8周，与仅接受硫酸钙或不接受物质的对照组相比，观察到骨密度、骨无机物含量和骨无机物密度的显著增加。